La décision d’arrêter ou de poursuivre l’anticoagulation en cas de thromboembolie veineuse (TEV) après le traitement initial est un défi, car les risques individuels de récidive et de saignement sont hétérogènes. Une étude s’est donc penchée sur le développement et la validation externe de modèles permettant de prédire le risque de récidive et de saignement à 5 ans chez les patients atteints de TEV sans cancer qui ont terminé un traitement initial d’au moins trois mois, afin d’évaluer les bénéfices et les dommages absolus individuels d’une anticoagulation prolongée.
Le plus grand défi dans le traitement des patients atteints de TEV est de décider de la durée du traitement anticoagulant. Le traitement primaire de la TEV consiste en une anticoagulation de trois mois [2–4]. Une durée de traitement primaire supérieure à trois mois, mais limitée dans le temps, n’est pas recommandée, car elle ne fait que retarder la réapparition de la thrombose jusqu’à l’arrêt du traitement [5]. Les lignes directrices recommandent d’évaluer les risques de récidive de TEV et de saignement avant de prendre cette décision. Bien qu’un traitement anticoagulant réduise efficacement le risque de récidive de la TEV, il est associé à un risque annuel d’hémorragie grave pouvant atteindre 2 % [4]. Actuellement, le risque de récidive de la TEV est estimé en classant les patients selon qu’ils présentent une TEV non provoquée, une TEV provoquée par des facteurs de risque temporaires mineurs ou graves ou des facteurs de risque persistants [2]. Il reste néanmoins difficile de décider de la durée du traitement anticoagulant chez un patient donné pour plusieurs raisons : premièrement, le risque de récidive et de saignement varie d’un patient à l’autre, même au sein des groupes susmentionnés. Par exemple, il peut y avoir des patients à haut risque de saignement pour lesquels les bénéfices d’un traitement prolongé l’emportent toujours sur les risques de saignement, car le risque de récidive de TEV est très élevé. Deuxièmement, les lignes directrices ne donnent aucune recommandation sur la manière exacte d’évaluer et de peser les risques de TEV et d’hémorragies récurrentes [2–4]. Les décisions de traitement sont principalement basées sur la présence de facteurs de provocation comme moyen de catégoriser le risque de récidive plutôt que sur le risque absolu de saignement. Cependant, les hémorragies peuvent avoir un impact négatif considérable sur la qualité de vie et, en outre, entraîner la mortalité.
Pour améliorer la prise de décision clinique, il est nécessaire de disposer de modèles qui fonctionnent bien afin d’évaluer individuellement les risques absolus de récidive de TEV et d’hémorragie. Des études antérieures ont montré que la prise de décision médicale peut être personnalisée sur la base d’estimations des effets absolus individuels du traitement [6–8]. De telles estimations peuvent être obtenues en combinant les risques absolus individuels prédits avec les effets relatifs du traitement issus d’études. Une étude récente [1] s’est donc intéressée au développement et à la validation externe de modèles de prédiction des (i) une TEV récidivante ; et (ii) des hémorragies graves et des hémorragies non graves cliniquement significatives (CRNMB) sur une période de cinq ans chez des patients atteints de TEV sans cancer actif et qui ont terminé un traitement anticoagulant de première intention d’au moins trois mois.
Résultats Population de patients
Au total, 15 141 patients (âge moyen ± écart-type 57,1 ± 15,8 ans, 41% de femmes, 69% avec une TEV non provoquée et 49% avec une anticoagulation prolongée) ont été inclus dans l’ensemble de données combinées pour la dérivation du modèle. Dans cette population, 220 récidives et 169 décès concurrents non liés à la TEV sont survenus au cours d’un suivi médian de 191 jours (intervalle interquartile : [IQR] 44-446 jours). En outre, 737 événements hémorragiques et 145 décès non hémorragiques concomitants sont survenus au cours d’une période de suivi médiane de 189 jours (IQR : 42-372 jours).
Études de dérivation et de validation de modèles
Des modèles concurrents ajustés au risque ont été dérivés pour prédire les TEV récidivantes et les hémorragies cliniquement pertinentes (non graves et graves) en utilisant 14 caractéristiques de patients facilement disponibles. Les modèles ont été dérivés des données individuelles combinées des patients issues de l’étude sur le risque hémorragique, Hokusai-VTE, PREFER-VTE, RE-MEDY et RE-SONATE (n=15 141, 220 récidives, 189 événements hémorragiques). La validité externe a été évaluée sur la base de la cohorte danoise de TEV, de l’étude EINSTEIN-CHOICE, de l’étude GARFIELD-VTE, de l’étude MEGA et de l’étude Tromsø (n=59 257, 2283 récidives, 3335 événements hémorragiques). Les effets absolus du traitement ont été estimés en combinant les modèles avec des ratios de risque issus d’études et de méta-analyses.
Les critères d’évaluation primaires étaient le délai jusqu’à la première TEV récidivante (modèle de récidive) et le délai jusqu’au premier événement hémorragique (modèle d’hémorragie). Une TEV récidivante était définie comme une thrombose veineuse profonde (TVP) ou une embolie pulmonaire (EP) récidivante, fatale ou non, objectivement confirmée, ou un décès auquel une EP a contribué ou n’a pas pu être exclue. Afin d’inclure tous les événements hémorragiques cliniquement pertinents, les hémorragies ont été définies comme un composite d’hémorragies majeures et de CRNMB selon l’International Society on Thrombosis and Haemostasis [9,10].
Bénéfice individuel net d’un traitement anticoagulant étendu
Pour estimer les risques absolus d’un traitement, les modèles peuvent être combinés avec les ratios de risque (HR) de TEV et d’hémorragies récidivantes issus d’études et de cohortes pour différentes stratégies de traitement avancées. L’effet individuel du traitement à cinq ans a été calculé en soustrayant les risques absolus avec anticoagulation prolongée du risque non traité, en utilisant les données de la cohorte danoise VTE. Le bénéfice net a ensuite été calculé en supposant que le risque de récidive de TEV et d’hémorragie était le même.
Dérivation du modèle
La statistique C interne pour le modèle de TEV récidivante variait de 0,51 à 0,79 ; total 0,68 (IC 95% : 0,65-0,72). Avec le bootstrapping, cette valeur était de 0,68 (IC à 95% : 0,62-0,73). La statistique C de 0,51 a été observée dans l’étude REMEDY, où tous les patients ont reçu une anticoagulation étendue et où la gamme des risques prédits était limitée. Les statistiques C internes pour le modèle de saignement allaient de 0,65 à 0,73 ; dans l’ensemble, elles étaient de 0,69 (IC à 95% : 0,67-0,72), tant pour l’analyse principale que pour le bootstrapping. Les coefficients groupés dérivés de la validation croisée interne-externe sont similaires aux coefficients dérivés dans la population totale pour les deux modèles, bien que les coefficients dérivés de la validation croisée interne-externe aient été plus petits. Les statistiques C trouvées à partir de la validation croisée interne-externe étaient également dans la même fourchette que dans la population totale, bien que l’estimation groupée pour le modèle de TEV récidivante était légèrement inférieure.
Validation externe
Les statistiques C pour le modèle de TEV récidivante allaient de 0,48 (0,45-0,52) à 0,71 (0,66-0,77). Les graphiques d’étalonnage ont montré une concordance entre le risque prédit et le risque observé pour une période de suivi allant jusqu’à cinq ans. Pour GARFIELD-VTE, les risques prédits ne correspondaient pas aux risques observés. Pour le score de risque de saignement, les statistiques C allaient de 0,61 (0,54-0,67) à 0,68 (0,65-0,70). Pour les deux modèles, les risques prédits étaient plus élevés que les risques observés chez les patients présentant des risques prédits plus élevés dans la cohorte danoise de TEV, GARFIELD-VTE et l’étude de Tromsø. Le graphique d’étalonnage du score de risque de saignement dans l’étude de Tromsø reflète un très petit nombre d’événements de résultats. En se limitant aux patients sans traitement anticoagulant ou sous traitement anticoagulant prolongé pour les TEV récidivantes et les hémorragies, les risques prédits étaient plus élevés et plus homogènes. Il s’est avéré que les risques de TEV récidivante sont légèrement sous-estimés dans les études de cohorte, tandis que les risques sont légèrement surestimés dans les populations étudiées (EINSTEIN-CHOICE et la population de développement de modèles combinés).
Comparaison avec les scores de risque existants
Dans l’ensemble de la population, la discrimination des scores de risque de TEV-PREDICT, après ajustement pour l’effet de l’anticoagulation prolongée, est comparable aux autres scores de risque existants pour les TEV récurrents et les hémorragies. En se limitant à un sous-groupe de patients sans traitement étendu (TEV récidivante) et de patients avec traitement étendu (hémorragie), les estimations ponctuelles des statistiques C groupées étaient les plus élevées pour VTE-PREDICT [0,61 (IC 95% : 0,58-0,63) pour les TEV récidivantes ; 0,63 (IC 95% : 0,61-0,64) pour les hémorragies.
Prévisions individuelles des bénéfices et des dommages absolus
Les risques absolus de TEV récidivante et d’hémorragie dans les cinq ans allaient de 3,8% à 19,1% pour les TEV récidivantes et de 1,3% à 19,0% pour les hémorragies. Dans la cohorte danoise de TEV, en cas de traitement prolongé par anticoagulant oral direct (DOAC) à pleine dose, la réduction prédite absolue du risque de TEV récidivante est supérieure à l’augmentation du risque de saignement chez 77% des patients. La figure 1 [1] montre un exemple de la manière dont le score de risque VTE-PREDICT peut être utilisé dans la pratique clinique.

Le score de risque de TEV-PREDICT, évalué à partir des données de 15 141 patients atteints de TEV, a estimé le risque absolu de récidive et de saignement cliniquement significatif avec et sans anticoagulation prolongée. Une validation externe dans différents environnements cliniques (n=59 257) a montré un bon étalonnage jusqu’à cinq ans. Le score de risque de TEV-PREDICT peut être utilisé pour évaluer les bénéfices et les dommages d’un traitement anticoagulant prolongé chez des patients individuels atteints de TEV sans cancer. La calculatrice interactive, disponible sur https://vtepredict.com, facilite l’utilisation et aide à la prise de décision commune dans la pratique clinique.
Littérature :
- de Winter MA, et al.: Recurrent venous thromboembolism and bleeding with extended anticoagulation: the VTE-PREDICT risk score. EurHeartJ 2023.
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac776 - Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al : American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism : treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020;4:4693-4738. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001830
- Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al.: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 2016;149: 315–352. https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
- Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al : 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2019;41 : 543-603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.
- Boutitie F, Pinede L, Schulman S, et al : Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stop treatment : analysis of individual participants’ data from seven trials. BMJ 2011;342 : d3036.
https://doi.org/10.1136/bmj.d3036. - Dorresteijn JAN, Visseren FLJ, Ridker PM, et al.: Estimating treatment effects for individual patients based on the results of randomised clinical trials. BMJ 2011;343: d5888. https://doi.org/10.1136/bmj.d5888.
- Stam-Slob MC, Connolly SJ, van der Graaf Y, et al.: Individual treatment effect estimation of 2 doses of dabigatran on stroke and major bleeding in atrial fibrillation. Circulation 2019; 139: 2846–2856. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035266.
- de Vries TI, Eikelboom JW, Bosch J, et al.: Estimating individual lifetime benefit and bleeding risk of adding rivaroxaban to aspirin for patients with stable cardiovascular disease: results from the COMPASS trial. Eur Heart J 2019;40: 3771–3778a. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz404.
- Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos AC, Schulman S: Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015;13:2119-2126. https://doi.org/10.1111/jth.13140
- Schulman S, Kearon C: Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692-694. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.
CARDIOVASC 2023 ; 22(1) : 42-43