La decisión de interrumpir o continuar la anticoagulación para el tromboembolismo venoso (TEV) tras el tratamiento inicial es un reto porque los riesgos individuales de recurrencia y hemorragia son heterogéneos. Por ello, un estudio investigó el desarrollo y la validación externa de modelos para predecir el riesgo a 5 años de recurrencia y hemorragia en pacientes con TEV sin cáncer que han completado al menos 3 meses de tratamiento inicial, con el fin de estimar los beneficios y perjuicios absolutos individuales de la anticoagulación prolongada.
El mayor reto en el tratamiento de pacientes con TEV es decidir la duración de la terapia anticoagulante. El tratamiento primario de la ETV consiste en tres meses de anticoagulación [2–4]. No se recomienda un tratamiento primario de más de tres meses, pero con una duración limitada, ya que esto sólo retrasa la reaparición de la trombosis hasta que se interrumpe el tratamiento [5]. Las directrices recomiendan sopesar los riesgos de TEV recurrente y hemorragia a la hora de tomar esta decisión. El tratamiento anticoagulante es eficaz para reducir el riesgo de recurrencia de la TEV, pero se asocia a un riesgo anual de hemorragia grave de hasta el 2% [4]. En la actualidad, el riesgo de recurrencia de la TEV se estima clasificando a los pacientes según tengan una TEV no provocada, una TEV desencadenada por factores de riesgo transitorios leves o graves, o factores de riesgo persistentes [2]. No obstante, decidir la duración del tratamiento anticoagulante en pacientes individuales sigue siendo difícil por varias razones: en primer lugar, el riesgo de recurrencia y hemorragia varía entre los pacientes, incluso dentro de los grupos mencionados anteriormente. Por ejemplo, puede haber pacientes con alto riesgo de hemorragia para los que los beneficios de un tratamiento prolongado sigan siendo superiores a los riesgos de hemorragia porque el riesgo de recurrencia de TEV es muy alto. En segundo lugar, las directrices no recomiendan cómo evaluar y sopesar exactamente los riesgos de TEV recurrente y hemorragia [2–4]. Las decisiones de tratamiento se basan principalmente en la presencia de factores de provocación como forma de categorizar el riesgo de recurrencia, más que en el riesgo absoluto de hemorragia. Sin embargo, las hemorragias pueden tener un impacto negativo importante en la calidad de vida y también pueden provocar mortalidad.
Para mejorar la toma de decisiones clínicas, se necesitan modelos que funcionen bien para estimar los riesgos absolutos de recurrencia de la TEV y de hemorragia de forma individual. Estudios anteriores han demostrado que la toma de decisiones médicas puede personalizarse basándose en estimaciones de los efectos absolutos individuales del tratamiento [6–8]. Dichas estimaciones pueden obtenerse combinando los riesgos absolutos individuales previstos con los efectos relativos del tratamiento procedentes de los estudios. Por ello, un estudio publicado recientemente [1] se ocupó del desarrollo y la validación externa de modelos para la predicción del (i) TEV recurrente; y (ii) hemorragia grave y hemorragia no grave clínicamente relevante (SGNC) en un plazo de cinco años en pacientes con TEV sin cáncer activo que hayan completado al menos tres meses de tratamiento anticoagulante primario.
Resultados población de pacientes
Un total de 15 141 pacientes (edad media ± desviación estándar 57,1 ± 15,8 años, 41% mujeres, 69% con TEV no provocada y 49% con anticoagulación prolongada) se incluyeron en el conjunto de datos combinados para la derivación del modelo. En esta población, se produjeron 220 recidivas y 169 muertes no relacionadas con TEV durante la mediana de seguimiento de 191 días (rango intercuartílico: [IQR] 44-446 días). Además, se produjeron 737 eventos hemorrágicos y 145 muertes no hemorrágicas concurrentes durante una mediana de seguimiento de 189 días (IQR: 42-372 días).
Estudios sobre derivación y validación de modelos
Se derivaron modelos competitivos ajustados al riesgo para predecir la TEV recurrente y las hemorragias clínicamente relevantes (no graves y graves) utilizando 14 características de los pacientes fácilmente disponibles. Los modelos se obtuvieron a partir de datos combinados de pacientes individuales del estudio de riesgo de hemorragia, Hokusai-VTE, PREFER-VTE, RE-MEDY y RE-SONATE (n=15 141, 220 recurrencias, 189 episodios de hemorragia). La validez externa se evaluó utilizando la cohorte danesa de TEV, los estudios EINSTEIN-CHOICE, GARFIELD VTE, MEGA y Tromsø (n=59 257, 2283 recurrencias, 3335 eventos hemorrágicos). Los efectos absolutos del tratamiento se estimaron combinando los modelos con los cocientes de riesgos de los ensayos y los metaanálisis.
Los criterios de valoración primarios fueron el tiempo hasta la primera TEV recurrente (modelo de recurrencia) y el tiempo hasta la primera hemorragia (modelo de hemorragia). La TEV recurrente se definió como una trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) recurrente, mortal o no mortal, confirmada objetivamente, o una muerte a la que contribuyó o no pudo excluirse la EP. Para captar todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente relevantes, la hemorragia se definió como un compuesto de hemorragia grave y CRNMB según la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia [9,10].
Beneficio neto individual del tratamiento anticoagulante prolongado
Para estimar los riesgos absolutos del tratamiento, los modelos pueden combinarse con cocientes de riesgos (CRI) de TEV recurrente y hemorragia procedentes de ensayos y cohortes para diferentes estrategias de tratamiento prolongado. El efecto individual del tratamiento en un plazo de cinco años se calculó restando los riesgos absolutos con anticoagulación prolongada del riesgo sin tratamiento, utilizando datos de la cohorte danesa de TEV. Posteriormente, se calculó el beneficio neto bajo el supuesto de que el riesgo de recurrencia de TEV y de hemorragia era el mismo.
Derivación del modelo
El estadístico C interno para el modelo de TEV recurrente osciló entre 0,51 y 0,79; en general, 0,68 (IC 95%: 0,65-0,72). Con bootstrapping, este valor fue de 0,68 (IC 95%: 0,62-0,73). El estadístico C de 0,51 se observó en el ensayo REMEDY, en el que todos los pacientes recibieron anticoagulación prolongada y el rango de riesgos previstos era limitado. Los estadísticos C internos para el modelo de hemorragia oscilaron entre 0,65 y 0,73; en general fueron de 0,69 (IC 95%: 0,67-0,72) tanto en el análisis principal como en el bootstrapping. Los coeficientes agrupados derivados de la validación cruzada interna-externa son similares a los derivados en la población total para ambos modelos, aunque los coeficientes de la validación cruzada interna-externa fueron menores. Los estadísticos C hallados a partir de la validación cruzada interna-externa también se situaron en el mismo rango que en la población general, aunque la estimación agrupada para el modelo de TEV recurrente fue ligeramente inferior.
Validación externa
Los estadísticos C para el modelo de TEV recurrente oscilaron entre 0,48 (0,45-0,52) y 0,71 (0,66-0,77). Los gráficos de calibración mostraron una concordancia entre el riesgo previsto y el observado durante hasta cinco años de seguimiento. En GARFIELD-VTE, los riesgos previstos no coincidieron con los riesgos observados. Para la puntuación de riesgo de hemorragia, los estadísticos C oscilaron entre 0,61 (0,54-0,67) y 0,68 (0,65-0,70). Para ambos modelos, los riesgos previstos fueron superiores a los observados en los pacientes con riesgos previstos más elevados en la cohorte danesa de TEV, GARFIELD-VTE y el estudio Tromsø. El gráfico de calibración de la puntuación de riesgo de hemorragia en el estudio Tromsø refleja un número muy pequeño de eventos de resultado. Cuando se restringió a pacientes sin o con tratamiento anticoagulante prolongado por TEV recurrente y hemorragia, los riesgos predichos fueron mayores y más homogéneos. Se observó que los estudios de cohortes subestimaban ligeramente los riesgos de TEV recurrente, mientras que los riesgos en las poblaciones de estudio (EINSTEIN-CHOICE y la población de desarrollo del modelo combinado) estaban ligeramente sobreestimados.
Comparación con las puntuaciones de riesgo existentes
En la población general, la discriminación de las puntuaciones de riesgo de TEV PREDICT tras el ajuste por el efecto de la anticoagulación prolongada es comparable a las demás puntuaciones de riesgo existentes para la TEV recurrente y la hemorragia. Cuando se restringió a un subgrupo de pacientes sin tratamiento prolongado (TEV recurrente) y a pacientes con tratamiento prolongado (hemorragia), las estimaciones puntuales de los estadísticos C agrupados para TEV-PREDICT fueron más altas [0,61 (IC 95%: 0,58-0,63) para TEV recurrente; 0,63 (IC 95%: 0,61-0,64) para hemorragia.
Predicción individual de beneficios y daños absolutos
Los riesgos absolutos de TEV recurrente y hemorragia en un plazo de cinco años oscilaron entre el 3,8% y el 19,1% para la TEV recurrente y entre el 1,3% y el 19,0% para la hemorragia. En la cohorte danesa de TEV, con un tratamiento prolongado con dosis completas de anticoagulantes orales directos (DOAC), la reducción absoluta prevista del riesgo de TEV recurrente es superior al aumento del riesgo de hemorragia en el 77% de los pacientes. La figura 1 [1] muestra un ejemplo de cómo puede utilizarse la puntuación de riesgo de TEV PREDICT en la práctica clínica.
La puntuación de riesgo de TEV PREDICT, evaluada con datos de 15.141 pacientes con TEV, estimó el riesgo absoluto de recurrencia y hemorragia clínicamente relevante con y sin anticoagulación prolongada. La validación externa en diferentes entornos clínicos (n=59 257) mostró una buena calibración hasta los cinco años. La puntuación de riesgo de TEV PREDICT puede utilizarse para estimar los beneficios y perjuicios de un tratamiento anticoagulante prolongado en pacientes individuales con TEV sin cáncer. La calculadora interactiva, disponible en https://vtepredict.com, facilita su uso y apoya la toma de decisiones compartida en la práctica clínica.
Literatura:
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CARDIOVASC 2023; 22(1): 42–43
