A decisão de interromper ou continuar a anticoagulação do tromboembolismo venoso (TEV) após o tratamento inicial é um desafio porque os riscos individuais de recidiva e hemorragia são heterogéneos. Assim, um estudo investigou o desenvolvimento e validação externa de modelos para prever o risco de recorrência e hemorragia durante 5 anos em doentes com TEV sem cancro que tenham completado pelo menos 3 meses de tratamento inicial, a fim de estimar os benefícios absolutos individuais e os danos da anticoagulação prolongada.
O maior desafio no tratamento de pacientes com TEV é decidir sobre a duração da terapia anticoagulante. O tratamento primário para o VTE é de três meses de anticoagulação [2–4]. Não se recomenda uma duração de tratamento primário superior a três meses, mas com uma duração limitada, uma vez que isto apenas retarda a recorrência da trombose até que o tratamento seja interrompido [5]. As directrizes recomendam a ponderação dos riscos de VTE recorrente e de hemorragia ao tomar esta decisão. O tratamento anticoagulante é eficaz na redução do risco de recorrência de TEV, mas está associado a um risco anual de hemorragia grave de até 2% [4]. Actualmente, o risco de recorrência de TEV é estimado categorizando os pacientes como tendo TEV não provocado, TEV desencadeado por factores de risco transitórios menores ou graves, ou factores de risco persistente [2]. Decidir sobre a duração do tratamento anticoagulante em pacientes individuais continua no entanto a ser difícil por várias razões: Em primeiro lugar, o risco de recorrência e hemorragia varia entre pacientes, mesmo dentro dos grupos acima mencionados. Por exemplo, pode haver pacientes com elevado risco de sangramento para os quais os benefícios do tratamento prolongado ainda compensam os riscos de sangramento porque o risco de recidiva de TEV é muito elevado. Em segundo lugar, as directrizes não fornecem recomendações sobre como avaliar e pesar exactamente os riscos de VTE e hemorragias recorrentes [2–4]. As decisões de tratamento baseiam-se principalmente na presença de factores de provocação como forma de categorizar o risco de recorrência e não o risco absoluto de hemorragia. Contudo, a hemorragia pode ter um impacto negativo significativo na qualidade de vida e pode também levar à mortalidade.
Para melhorar a tomada de decisões clínicas, são necessários modelos que funcionem bem para estimar os riscos absolutos de recidiva e hemorragia VTE numa base individual. Estudos anteriores mostraram que a tomada de decisões médicas pode ser personalizada com base em estimativas de efeitos de tratamento absolutos individuais [6–8]. Tais estimativas podem ser obtidas através da combinação dos riscos absolutos individuais previstos com os efeitos relativos do tratamento, a partir de estudos. Um estudo recentemente publicado [1] tratou, portanto, do desenvolvimento e validação externa de modelos para a previsão de (i) VTE recorrentes; e (ii) hemorragia grave e hemorragia não-máxima clinicamente relevante (CRNMB) no prazo de cinco anos em doentes com TEV sem cancro activo que tenham completado pelo menos três meses de tratamento anticoagulante primário.
Resultados População de doentes
Um total de 15 141 pacientes (idade média ± desvio padrão 57,1 ± 15,8 anos, 41% mulheres, 69% com TEV não provocado e 49% com anticoagulação prolongada) foram incluídos no conjunto de dados combinados para derivação do modelo. Nesta população, ocorreram 220 recidivas e 169 mortes não relacionadas com o VTE durante o seguimento mediano de 191 dias (intervalo interquartil: [IQR] 44-446 dias). Além disso, 737 hemorragias e 145 mortes não hemorrágicas em competição ocorreram durante um seguimento mediano de 189 dias (IQR: 42-372 dias).
Estudos sobre a derivação e validação de modelos
Modelos concorrentes ajustados ao risco foram derivados para prever TEV recorrentes e hemorragias clinicamente relevantes (não graves e graves) usando 14 características de doentes prontamente disponíveis. Os modelos foram derivados de dados combinados de doentes individuais do estudo de risco de hemorragia, Hokusai-VTE, PREFER-VTE, RE-MEDY e RE-SONATE (n=15 141, 220 recidivas, 189 eventos de hemorragia). A validade externa foi avaliada utilizando a coorte dinamarquesa VTE, estudos EINSTEIN-CHOICE, GARFIELD VTE, MEGA e Tromsø (n=59 257, 2283 recidivas, 3335 eventos de hemorragia). Os efeitos absolutos do tratamento foram estimados através da combinação dos modelos com os rácios de perigo dos ensaios e das meta-análises.
Os pontos finais primários foram o tempo para o primeiro VTE recorrente (modelo de recorrência) e o tempo para o primeiro evento de hemorragia (modelo de hemorragia). O TEV recorrente foi definido como uma trombose venosa profunda recorrente fatal ou não fatal (TVP) ou embolia pulmonar (EP), ou uma morte para a qual a EP contribuiu ou não pôde ser excluída. Para capturar todos os eventos clinicamente relevantes de hemorragia, a hemorragia foi definida como um composto de hemorragia grave e CRNMB de acordo com a Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia [9,10].
Benefício líquido individual de tratamento anticoagulante prolongado
Para estimar os riscos absolutos do tratamento, os modelos podem ser combinados com rácios de risco (HR) para VTE recorrente e hemorragia de ensaios e coortes para diferentes estratégias de tratamento alargado. O efeito do tratamento individual no prazo de cinco anos foi calculado subtraindo os riscos absolutos com anticoagulação prolongada do risco não tratado, utilizando dados da coorte dinamarquesa de VTE. Subsequentemente, o benefício líquido foi calculado no pressuposto de que o risco de recorrência e hemorragia do TEV era o mesmo.
Derivação do modelo
A estatística C interna para o modelo VTE recorrente variou de 0,51 a 0,79; global 0,68 (95% CI: 0,65-0,72). Com bootstrapping, este valor era de 0,68 (95% CI: 0,62-0,73). A estatística C de 0,51 foi observada no ensaio REMEDY, no qual todos os doentes receberam anticoagulação alargada e a gama de riscos previstos foi limitada. As estatísticas internas de C para o modelo de hemorragia variavam entre 0,65 e 0,73; em geral, eram 0,69 (95% CI: 0,67-0,72) tanto na análise principal como no bootstrapping. Os coeficientes agrupados derivados da validação cruzada interna-externa são semelhantes aos derivados na população total dos dois modelos, embora os coeficientes da validação cruzada interna-externa fossem menores. As estatísticas C encontradas a partir da validação cruzada interna-externa também se encontravam na mesma faixa que na população total, embora a estimativa conjunta para o modelo VTE recorrente fosse ligeiramente inferior.
Validação externa
As estatísticas C para o modelo VTE recorrente variavam entre 0,48 (0,45-0,52) e 0,71 (0,66-0,77). As parcelas de calibração mostraram concordância entre o risco previsto e o observado durante até cinco anos de seguimento. No GARFIELD-VTE, os riscos previstos não correspondiam aos riscos observados. Para a pontuação de risco de hemorragia, as estatísticas C variaram de 0,61 (0,54-0,67) a 0,68 (0,65-0,70). Para ambos os modelos, os riscos previstos eram superiores aos riscos observados em doentes com riscos previstos mais elevados na coorte dinamarquesa VTE, estudo GARFIELD-VTE e Tromsø. O gráfico de calibração para a pontuação do risco de hemorragia no estudo de Tromsø reflecte um número muito pequeno de eventos de resultados. Quando restritos a doentes sem ou com tratamento anticoagulante prolongado para TEV e hemorragia recorrentes, os riscos previstos eram mais elevados e mais homogéneos. Verificou-se que os estudos de coorte subestimaram ligeiramente os riscos de VTE recorrentes, enquanto os riscos nas populações estudadas (EINSTEIN-CHOICE e a população de desenvolvimento do modelo combinado) foram ligeiramente sobrestimados.
Comparação com as pontuações de risco existentes
Na população global, a discriminação das pontuações de risco VTE PREDICT após ajustamento para o efeito da anticoagulação prolongada é comparável às outras pontuações de risco existentes para VTE recorrente e hemorragia. Quando restringido a um subgrupo de pacientes sem tratamento prolongado (TEV recorrente) e a pacientes com tratamento prolongado (hemorragia), as estimativas pontuais dos conjuntos de estatísticas C para TEV-PREDICT foram mais elevadas [0,61 (95% CI: 0,58-0,63) para TEV recorrente; 0,63 (95% CI: 0,61-0,64) para hemorragia.
Benefícios e prejuízos absolutos previstos individualmente
Os riscos absolutos de TEV recorrente e sangramento dentro de cinco anos variaram de 3,8% a 19,1% para TEV recorrente e de 1,3% a 19,0% para sangramento. Na coorte dinamarquesa de TEV, com tratamento prolongado com anticoagulante oral directo em dose completa (DOAC), a redução absoluta prevista do risco de TEV recorrente é superior ao aumento do risco de hemorragia em 77% dos pacientes. A Figura 1 [1] mostra um exemplo de como a pontuação de risco VTE PREDICT pode ser utilizada na prática clínica.
A pontuação de risco VTE PREDICT, avaliada utilizando dados de 15 141 pacientes VTE, estimou o risco absoluto de recidiva e hemorragia clinicamente relevante com e sem anticoagulação prolongada. A validação externa em diferentes cenários clínicos (n=59 257) mostrou uma boa calibração até cinco anos. A pontuação de risco VTE PREDICT pode ser usada para estimar os benefícios e danos do tratamento anticoagulante prolongado em pacientes individuais com VTE sem cancro. A calculadora interactiva, disponível em https://vtepredict.com, facilita a utilização e apoia a tomada de decisões partilhadas na prática clínica.
Literatura:
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CARDIOVASC 2023; 22(1): 42–43
