La decisione di interrompere o continuare l’anticoagulazione per il tromboembolismo venoso (TEV) dopo il trattamento iniziale è impegnativa perché i rischi individuali di recidiva e di sanguinamento sono eterogenei. Uno studio ha quindi analizzato lo sviluppo e la validazione esterna di modelli per prevedere il rischio a 5 anni di recidiva e di sanguinamento nei pazienti con TEV senza cancro che hanno completato almeno 3 mesi di trattamento iniziale, al fine di stimare i benefici e i danni assoluti individuali dell’anticoagulazione prolungata.
La sfida maggiore nel trattamento dei pazienti con TEV è decidere la durata della terapia anticoagulante. Il trattamento primario per la TEV è di tre mesi di anticoagulazione [2–4]. Una durata del trattamento primario superiore a tre mesi, ma con una durata limitata, non è raccomandata, in quanto ritarda solo la recidiva della trombosi fino all’interruzione del trattamento [5]. Le linee guida raccomandano di soppesare i rischi di TEV ed emorragie ricorrenti quando si prende questa decisione. Il trattamento anticoagulante è efficace nel ridurre il rischio di recidiva di TEV, ma è associato a un rischio annuale di emorragia maggiore fino al 2% [4]. Attualmente, il rischio di recidiva di TEV viene stimato classificando i pazienti come aventi un TEV non provocato, un TEV scatenato da fattori di rischio transitori minori o gravi, o fattori di rischio persistenti [2]. Decidere la durata del trattamento anticoagulante nei singoli pazienti rimane comunque difficile per diversi motivi: innanzitutto, il rischio di recidiva e di sanguinamento varia tra i pazienti, anche all’interno dei gruppi sopra citati. Per esempio, ci possono essere pazienti ad alto rischio di emorragia, per i quali i benefici di un trattamento prolungato superano ancora i rischi di emorragia, perché il rischio di recidiva di TEV è molto alto. In secondo luogo, le linee guida non raccomandano come valutare e soppesare esattamente i rischi di TEV ed emorragie ricorrenti [2–4]. Le decisioni sul trattamento si basano principalmente sulla presenza di fattori di provocazione come modo per classificare il rischio di recidiva, piuttosto che sul rischio assoluto di sanguinamento. Tuttavia, l’emorragia può avere un impatto negativo significativo sulla qualità della vita e può anche portare alla mortalità.
Per migliorare il processo decisionale clinico, sono necessari modelli ben funzionanti per stimare i rischi assoluti di recidiva di TEV e di sanguinamento su base individuale. Studi precedenti hanno dimostrato che il processo decisionale medico può essere personalizzato in base alle stime degli effetti assoluti individuali del trattamento [6–8]. Tali stime possono essere ottenute combinando i rischi assoluti individuali previsti con gli effetti relativi del trattamento ottenuti dagli studi. Uno studio pubblicato di recente [1] si è quindi occupato dello sviluppo e della convalida esterna di modelli per la previsione di (i) VTE ricorrente; e (ii) emorragia maggiore ed emorragia non maggiore clinicamente rilevante (CRNMB) entro cinque anni nei pazienti con TEV senza cancro attivo che hanno completato almeno tre mesi di trattamento anticoagulante primario.
Risultati popolazione di pazienti
Un totale di 15 141 pazienti (età media ± deviazione standard 57,1 ± 15,8 anni, 41% donne, 69% con TEV non provocato e 49% con anticoagulazione estesa) sono stati inclusi nel set di dati combinati per la derivazione del modello. In questa popolazione, 220 recidive e 169 decessi concorrenti non correlati a TEV si sono verificati durante il follow-up mediano di 191 giorni (range interquartile: [IQR] 44-446 giorni). Inoltre, si sono verificati 737 eventi emorragici e 145 decessi concorrenti non emorragici durante un follow-up mediano di 189 giorni (IQR: 42-372 giorni).
Studi sulla derivazione e la validazione dei modelli
Sono stati ricavati dei modelli di rischio aggiustati per la previsione di TEV ricorrenti e di emorragie clinicamente rilevanti (non gravi e gravi), utilizzando 14 caratteristiche del paziente prontamente disponibili. I modelli sono stati ricavati dai dati combinati dei singoli pazienti dello studio sul rischio di sanguinamento, Hokusai-VTE, PREFER-VTE, RE-MEDY e RE-SONATE (n=15 141, 220 recidive, 189 eventi di sanguinamento). La validità esterna è stata valutata utilizzando la coorte danese di TEV, gli studi EINSTEIN-CHOICE, GARFIELD VTE, MEGA e Tromsø (n=59 257, 2283 recidive, 3335 eventi di sanguinamento). Gli effetti assoluti del trattamento sono stati stimati combinando i modelli con gli hazard ratio degli studi e delle meta-analisi.
Gli endpoint primari erano il tempo al primo TEV ricorrente (modello di recidiva) e il tempo al primo evento di sanguinamento (modello di sanguinamento). La TEV ricorrente è stata definita come una trombosi venosa profonda (TVP) o un’embolia polmonare (PE) ricorrenti, oggettivamente confermate, fatali o non fatali, oppure un decesso a cui la PE ha contribuito o che non poteva essere escluso. Per catturare tutti gli eventi emorragici clinicamente rilevanti, l’emorragia è stata definita come un composito di emorragia maggiore e CRNMB secondo la Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi [9,10].
Beneficio netto individuale del trattamento anticoagulante prolungato
Per stimare i rischi assoluti del trattamento, i modelli possono essere combinati con gli hazard ratio (HR) per VTE ed emorragie ricorrenti, ricavati da studi e coorti per diverse strategie di trattamento esteso. L’effetto individuale del trattamento entro cinque anni è stato calcolato sottraendo i rischi assoluti con l’anticoagulazione prolungata dal rischio non trattato, utilizzando i dati della coorte danese di TEV. Successivamente, il beneficio netto è stato calcolato in base all’ipotesi che il rischio di recidiva di TEV e di emorragia fosse lo stesso.
Derivazione del modello
Il C-statistic interno per il modello di TEV ricorrente variava da 0,51 a 0,79; complessivamente 0,68 (95% CI: 0,65-0,72). Con il bootstrapping, questo valore era di 0,68 (95% CI: 0,62-0,73). La statistica C di 0,51 è stata osservata nello studio REMEDY, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto un’anticoagulazione prolungata e la gamma dei rischi previsti era limitata. Le statistiche C interne per il modello di sanguinamento variavano da 0,65 a 0,73; complessivamente erano di 0,69 (95% CI: 0,67-0,72) sia nell’analisi principale che nel bootstrapping. I coefficienti in pool derivati dalla convalida incrociata interna-esterna sono simili a quelli derivati nella popolazione totale per entrambi i modelli, sebbene i coefficienti della convalida incrociata interna-esterna fossero più piccoli. Anche le statistiche C rilevate dalla convalida incrociata interna-esterna erano nello stesso intervallo della popolazione generale, sebbene la stima in pool per il modello di TEV ricorrente fosse leggermente inferiore.
Convalida esterna
La statistica C per il modello di TEV ricorrente variava da 0,48 (0,45-0,52) a 0,71 (0,66-0,77). I diagrammi di calibrazione hanno mostrato un accordo tra il rischio previsto e quello osservato fino a cinque anni di follow-up. In GARFIELD-VTE, i rischi previsti non corrispondevano ai rischi osservati. Per il punteggio di rischio di sanguinamento, la statistica C variava da 0,61 (0,54-0,67) a 0,68 (0,65-0,70). Per entrambi i modelli, i rischi previsti erano superiori ai rischi osservati nei pazienti con rischi previsti più elevati nella coorte danese di TEV, GARFIELD-VTE e nello studio di Tromsø. Il grafico di calibrazione del punteggio di rischio di sanguinamento nello studio di Tromsø riflette un numero molto ridotto di eventi di esito. Quando si è ristretto il campo ai pazienti senza o con trattamento anticoagulante prolungato per TEV ed emorragie ricorrenti, i rischi previsti erano più alti e più omogenei. Gli studi di coorte sono risultati leggermente sottostimare i rischi di TEV ricorrente, mentre i rischi nelle popolazioni di studio (EINSTEIN-CHOICE e la popolazione di sviluppo del modello combinato) sono stati leggermente sovrastimati.
Confronto con i punteggi di rischio esistenti
Nella popolazione generale, la discriminazione dei punteggi di rischio VTE PREDICT dopo l’aggiustamento per l’effetto dell’anticoagulazione prolungata è paragonabile agli altri punteggi di rischio esistenti per VTE ed emorragie ricorrenti. Quando è stato ristretto a un sottogruppo di pazienti senza trattamento esteso (TEV ricorrente) e ai pazienti con trattamento esteso (emorragia), le stime puntuali delle statistiche C in pool per VTE-PREDICT sono state più alte [0,61 (95% CI: 0,58-0,63) per il TEV ricorrente; 0,63 (95% CI: 0,61-0,64) per l’emorragia].
Benefici e danni assoluti previsti individualmente
I rischi assoluti di TEV ed emorragia ricorrente entro cinque anni variavano dal 3,8% al 19,1% per il TEV ricorrente e dall’1,3% al 19,0% per l’emorragia. Nella coorte danese di TEV, con un trattamento prolungato con anticoagulante orale diretto a dosaggio pieno (DOAC), la riduzione assoluta prevista del rischio di TEV ricorrente è superiore all’aumento del rischio di sanguinamento nel 77% dei pazienti. La Figura 1 [1] mostra un esempio di come il punteggio di rischio VTE PREDICT può essere utilizzato nella pratica clinica.
Il punteggio di rischio VTE PREDICT, valutato utilizzando i dati di 15 141 pazienti con VTE, ha stimato il rischio assoluto di recidiva e di emorragia clinicamente rilevante con e senza anticoagulazione prolungata. La validazione esterna in diversi contesti clinici (n=59 257) ha mostrato una buona calibrazione fino a cinque anni. Il punteggio di rischio VTE PREDICT può essere utilizzato per stimare i benefici e i danni di un trattamento anticoagulante prolungato in singoli pazienti con VTE senza cancro. Il calcolatore interattivo, disponibile sul sito https://vtepredict.com, facilita l’uso e supporta il processo decisionale condiviso nella pratica clinica.
Letteratura:
- de Winter MA, et al.: Recurrent venous thromboembolism and bleeding with extended anticoagulation: the VTE-PREDICT risk score. EurHeartJ 2023.
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- Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al.: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 2016;149: 315–352. https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
- Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al.: 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2019;41: 543–603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.
- Boutitie F, Pinede L, Schulman S, et al.: Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. BMJ 2011;342: d3036.
https://doi.org/10.1136/bmj.d3036. - Dorresteijn JAN, Visseren FLJ, Ridker PM, et al.: Estimating treatment effects for individual patients based on the results of randomised clinical trials. BMJ 2011;343: d5888. https://doi.org/10.1136/bmj.d5888.
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- Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos AC, Schulman S: Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015;13:2119-2126. https://doi.org/10.1111/jth.13140
- Schulman S, Kearon C: Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692-694. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.
CARDIOVASC 2023; 22(1): 42-43
