L'évolution des options thérapeutiques se poursuit

Les incrétino-mimétiques représentent une option thérapeutique attrayante, en particulier pour le sous-groupe des diabétiques de type 2 en surpoids, car ils n’ont pas seulement des effets hypoglycémiants, mais ont également démontré leur utilité clinique en termes de contrôle du poids et d’autres paramètres. Outre plusieurs agonistes du récepteur du GLP-1, un agoniste dual GIP/GLP-1 est désormais disponible pour le diabète de type 2.

La gestion actuelle du diabète privilégie une approche centrée sur le patient. Grâce à l’évolution des options de traitement, le choix des médicaments peut être personnalisé en fonction des caractéristiques du patient. Les objectifs thérapeutiques ne se limitent pas à un bon contrôle de la glycémie, mais d’autres mesures sont prises pour prévenir les complications liées au diabète et améliorer la qualité de vie. Environ 90% des diabétiques de type 2 sont en surpoids et l’obésité est considérée comme l’un des principaux facteurs de risque pour le développement du diabète de type 2 [1]. Des études montrent qu’une réduction de poids de 5 à 10% améliore à la fois l’_HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire [2–4]. Compte tenu de cela, la réduction de la glycémie et du poids corporel sont des objectifs thérapeutiques étroitement liés [5]. Les médicaments à base d’incrétine, tels que les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) ou les agonistes duaux GIP/GLP-1, ne servent pas uniquement à contrôler la glycémie, mais ont également un effet coupe-faim et présentent d’autres avantages (Fig. 1).

Effet d’incrétine par les hormones peptidiques GLP-1 et GIP

L’effet incrétine est une augmentation de la sécrétion d’insuline lors de l’administration de glucose par voie entérale par rapport à l’administration de glucose par voie parentérale. Le glucagon-like peptide-(GLP)-1 est une hormone peptidique qui, avec le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), est l’hormone la plus importante pour l’effet incrétin. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) sont des polypeptides synthétiques qui agissent comme agonistes sur le récepteur du GLP-1 et sont également appelés incrétino-mimétiques [6]. Les GLP-1-RA actuellement disponibles pour le traitement du diabète de type 2 se sont non seulement révélés efficaces pour contrôler l’_HbA1c, mais ils favorisent également la perte de poids [8]. En outre, de grandes études cardiovasculaires (CVOT) ont montré que le GLP-1-RA réduisait les événements cardiovasculaires graves en plus des effets antidiabétiques classiques et d’autres effets [9–11]. L’utilisation thérapeutique des hormones incrétines s’est d’abord longtemps concentrée sur le GLP-1 [12]. Le GIP n’a commencé à attirer l’attention des chercheurs et des cliniciens qu’avec le développement d’agonistes duaux comme le tirazépatide, qui peut activer le récepteur du GIP en plus du récepteur du GLP-1 [12].

Agonistes des récepteurs du GLP-1 à courte et longue durée d’action

Actuellement, plusieurs GLP-1-RA sont autorisés pour le traitement du diabète de type 2 par voie sous-cutanée ou orale (tableau 1). Les GLP-1-RA peuvent être associés à la metformine et à d’autres antidiabétiques oraux (sauf les inhibiteurs de la DPP-4) et/ou à des insulines basales. Il s’est avéré utile de faire la distinction entre les GLP-1-RA à courte et à longue durée d’action [13]. Les GLP-1-RA à courte durée d’action sont caractérisés par une demi-vie d’élimination relativement courte et sont injectés au moins une fois par jour. Cependant, il existe des phases au cours d’une période de 24 heures pendant lesquelles les concentrations circulantes de la substance active sont faibles. En revanche, les GLP-1-RA à longue durée d’action se caractérisent par des variations relativement faibles au cours de la journée (ou de la semaine). La pertinence de la distinction entre GLP-1-RA à courte et à longue durée d’action réside dans la différence d’influence sur les augmentations postprandiales du glucose : les GLP-1-RA à courte durée d’action réduisent ces augmentations en retardant de manière persistante la vidange gastrique et les GLP-1-RA à longue durée d’action réduisent ces augmentations en stimulant la sécrétion d’insuline et en supprimant la sécrétion de glucagon [13].

Combinaison du GLP-1-RA avec l’insuline basale

Les combinaisons fixes d’insuline à longue durée d’action plus GLP-1-RA ou les combinaisons libres (simultanées ou consécutives) offrent des avantages en termes d’adhérence au traitement, de taux d’hypoglycémie, d’évolution du poids et de consommation d’insuline par rapport à une insulinothérapie intensifiée avec de l’insuline prandiale et basale. Mais les effets secondaires gastro-intestinaux ont été plus fréquents qu’avec une insulinothérapie intensifiée [13,16]. Une méta-analyse récente a montré que les combinaisons d’insuline basale et de GLP-1-RA à longue durée d’action étaient supérieures aux combinaisons d’insuline basale et de GLP-1-RA à courte durée d’action en termes de perte de poids, de réduction de l’_HbA1c, de baisse des taux de glucose à jeun et d’effets secondaires gastro-intestinaux [14,15].

Double GIP/GLP-1-RA : la twinkrétine a le vent en poupe

Des études précliniques montrant que l’administration simultanée de GLP-1 et de GIP améliorait à la fois le contrôle du glucose et le poids corporel par rapport aux monothérapies respectives ont conduit à une attention croissante pour cette approche thérapeutique du diabète de type 2 [25–27]. Le tirazépatide, un agoniste du récepteur double qui combine les effets du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du GLP-1-RA liraglutide dans une nouvelle molécule, a fait une percée dans l’application clinique [13,14]. Cette twinkrétine peut lier et activer à la fois les récepteurs GIP et les récepteurs GLP-1 [17]. Les études SURPASS démontrent que le tirazépatide améliore considérablement le contrôle glycémique et réduit fortement le poids corporel chez les patients atteints de diabète de type 2 [5]. Il s’agissait d’études cliniques de phase III sur l’efficacité et la sécurité du GIP/GLP-1-RA. Le tirazépatide 5, 10 et 15 mg a été étudié en monothérapie et en association avec des antidiabétiques oraux approuvés et/ou de l’insuline chez un groupe de patients atteints de diabète de type 2 : dans SURPASS 1 et SURPASS 5 vs. placebo, dans SURPASS 2 vs. semaglutide, dans SURPASS 3 vs. insuline dégludec, dans SURPASS 4 vs. insuline glargine chez des patients présentant un risque cardiovasculaire accru. [18–22]. Les données de sécurité indiquent que le tirazépatide est généralement bien toléré, qu’il a un profil d’effets secondaires gastro-intestinaux comparable à celui des GLP-1-RA actuellement disponibles et qu’il est associé à un faible taux d’événements hypoglycémiques** [18–22].

** sauf en combinaison avec une sulfonylurée ou de l’insuline glargine

Littérature :

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