A evolução das opções terapêuticas continua

Os miméticos da incretina são uma opção terapêutica atractiva, particularmente para o subgrupo de diabéticos tipo 2 com excesso de peso, uma vez que não só têm efeitos hipoglicemiantes como também demonstraram benefícios clínicos em termos de controlo de peso e outros parâmetros. Para além de vários agonistas dos receptores GLP-1, está agora também disponível um agonista duplo GIP/GLP-1 para a indicação de diabetes tipo 2.

A abordagem centrada no doente é a preferida na gestão atual da diabetes. Graças à evolução das opções de tratamento, a escolha do medicamento pode ser adaptada individualmente às características do doente. Os objectivos do tratamento há muito que ultrapassaram o bom controlo da glicemia; estão também a ser feitos outros ajustes para prevenir complicações relacionadas com a diabetes e melhorar a qualidade de vida. Cerca de 90% das pessoas com diabetes tipo 2 têm excesso de peso e a obesidade é considerada um dos principais factores de risco para o desenvolvimento da diabetes tipo 2 [1]. Estudos mostram que uma redução de peso de 5-10% melhora o valor _{da HbA1c} e os factores de risco cardiovascular [2–4]. Neste contexto, a redução da glicemia e do peso corporal são objectivos terapêuticos intimamente ligados [5]. Os medicamentos à base de incretina, como os agonistas dos receptores GLP-1 (GLP-1-RA) ou os agonistas duplos GIP/GLP-1, não são apenas utilizados para o controlo glicémico, mas também têm um efeito supressor do apetite e oferecem outros benefícios (Fig. 1 ).

Efeito da incretina através das hormonas peptídicas GLP-1 e GIP

O chamado efeito de incretina é um aumento da secreção de insulina com a ingestão de glucose por via entérica em comparação com a parentérica ou, por outras palavras, é a diferença na resposta das células beta entre a administração oral e intravenosa de glucose no contexto de um teste de tolerância à glucose [6]. O peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 é uma hormona peptídica que, juntamente com o peptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP), é a hormona mais importante para o efeito incretina. Os agonistas do recetor de GLP-1 (GLP-1-RA) são polipéptidos sintéticos que actuam como agonistas do recetor de GLP-1 e são também conhecidos como miméticos da incretina [6]. Os AR GLP-1 atualmente disponíveis para o tratamento da diabetes tipo 2 não só provaram ser eficazes em termos de controlo da _HbA1c, como também promovem a perda de peso [8]. Além disso, grandes estudos de parâmetros cardiovasculares (CVOT) demonstraram que os GLP-1-RA reduzem os eventos cardiovasculares graves, bem como os efeitos antidiabéticos clássicos e outros efeitos [9–11]. A utilização terapêutica das hormonas incretinas centrou-se inicialmente, durante muito tempo, no GLP-1 [12]. O GIP só se tornou o foco da investigação e da atenção clínica com o desenvolvimento de agonistas duplos, como o tirzepatide, que pode ativar o recetor do GIP, bem como o recetor do GLP-1 [12].

Agonistas dos receptores GLP-1 de curta e longa duração de ação

Vários AR GLP-1 estão atualmente autorizados para o tratamento subcutâneo ou oral da diabetes tipo 2 (Quadro 1) . Os AR GLP-1 podem ser combinados com metformina e outros agentes antidiabéticos orais (exceto inibidores da DPP-4) e/ou insulinas basais. Tem-se revelado útil distinguir entre os AR GLP-1 de ação curta e de ação prolongada [13]. Os GLP-1-RA de ação curta caracterizam-se por uma semi-vida de eliminação relativamente curta e são injectados pelo menos uma vez por dia. No entanto, existem fases num período de 24 horas durante as quais as concentrações circulantes da substância ativa são baixas. Em contrapartida, os AR GLP-1 de ação prolongada caracterizam-se por flutuações relativamente pequenas ao longo do dia (ou da semana). A relevância da distinção entre GLP-1-RA de ação curta e de ação longa reside na influência diferente nos aumentos de glicose pós-prandiais: os GLP-1-RA de ação curta reduzem-nos através de um atraso sustentado no esvaziamento gástrico e os GLP-1-RA de ação longa através da estimulação da secreção de insulina e da supressão da secreção de glucagon [13].

Combinação de GLP-1-RA com insulina basal

As combinações fixas de insulina de ação prolongada mais GLP-1-RA ou combinações livres (simultâneas ou consecutivas) oferecem vantagens sobre a insulinoterapia intensificada com insulina prandial e basal em termos de adesão ao tratamento, taxas de hipoglicemia, progressão do peso e consumo de insulina. No entanto, os efeitos secundários gastrointestinais ocorreram mais frequentemente do que com a terapêutica com insulina intensificada [13,16]. Uma meta-análise recente mostrou que as combinações de insulina basal com os AR GLP-1 de ação prolongada eram superiores às combinações de insulina basal com os AR GLP-1 de ação curta em termos de redução do peso, redução da _HbA1c, diminuição dos níveis de glicose em jejum e efeitos secundários gastrointestinais [14,15].

Dual GIP/GLP-1-RA: Twinkretin em ascensão

Estudos pré-clínicos, em que a administração simultânea de GLP-1 e GIP melhorou o controlo da glicose e o peso corporal em comparação com a respectiva monoterapia, levaram a uma crescente atenção a esta abordagem terapêutica na diabetes tipo 2 [25–27]. A tirzepatide, um agonista de recetor duplo que combina os efeitos do péptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e do GLP-1-RA liraglutide numa nova molécula, alcançou um avanço na aplicação clínica [13,14]. Esta Twinkretina pode ligar-se e ativar tanto os receptores GIP como os receptores GLP-1 [17]. Os estudos SURPASS mostram que a tirzepatide melhora significativamente o controlo glicémico e reduz consideravelmente o peso corporal em doentes com diabetes tipo 2 [5]. Trata-se de ensaios clínicos de fase III sobre a eficácia e a segurança do GIP-/GLP-1-RA. Tirzepatide 5, 10 e 15 mg foi investigado em monoterapia e em combinação com agentes antidiabéticos orais aprovados e/ou insulina num grupo de doentes com diabetes de tipo 2: no SURPASS 1 e SURPASS 5 vs. placebo, no SURPASS 2 vs. semaglutide, no SURPASS 3 vs. insulina degludec, no SURPASS 4 vs. insulina glargina em doentes com risco cardiovascular aumentado [18–22]. Os dados de segurança indicam que a tirzepatide é geralmente bem tolerada, tem um perfil de efeitos secundários gastrointestinais comparável ao dos AR GLP-1 atualmente disponíveis e está associada a uma baixa taxa de eventos hipoglicémicos** [18–22].

** exceto em combinação com uma sulfonilureia ou insulina glargina

Literatura:

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