Associato ad un aumento del rischio di demenza

Le malattie cardiometaboliche (CMD), tra cui il diabete, le malattie cardiache e l’ictus, sono fattori di rischio accertati per la demenza. I loro effetti combinati sono stati recentemente analizzati in uno studio. L’obiettivo era quello di indagare il legame tra la multimorbilità cardiometabolica nella mezza e tarda età e la demenza, nonché il ruolo del background genetico in questo legame.

Le malattie cardiometaboliche come il diabete di tipo 2 (T2D), le malattie cardiache (HD) e l’ictus [2,3] sono una sfida crescente nella nostra società che invecchia. Questo perché, a causa dell’aumento dell’aspettativa di vita e dei continui progressi nel trattamento delle malattie cardiovascolari e del diabete, le persone vivono più a lungo con la CMD e hanno sempre più probabilità di soffrire di una di queste condizioni nel corso della loro vita [4]. Sebbene la CMD possa essere associata alla demenza, la comprensione dei meccanismi alla base di questa associazione è ancora limitata. Data la variabilità delle CMD come malattie croniche con un decorso temporale potenzialmente decennale, attualmente non è chiaro come il rischio di demenza sia influenzato dalla tempistica dello sviluppo della CMD nell’arco della vita adulta. È inoltre incerto se e in che misura il background genetico contribuisca all’associazione tra CMD e demenza.

Il Registro svedese dei gemelli ha quindi recentemente seguito 17 913 persone senza demenza di età ≥60 anni per 18 anni [1]. I gemelli sono coppie naturalmente abbinate, in cui è possibile eliminare gli effetti confondenti di un gran numero di fattori potenzialmente causali (ad esempio, la genetica e l’ambiente della prima infanzia) [8]. Pertanto, è possibile chiarire il ruolo del background genetico nella relazione tra CMD e demenza, confrontando le associazioni CMD-demenza osservate nei gemelli singoli e nelle coppie di gemelli monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ) [9,10].

Valutazione delle malattie cardiometaboliche

La CMD è stata definita come T2D, HD e ictus, sulla base di studi precedenti che hanno esaminato l’impatto della multimorbilità cardiometabolica sui risultati di salute [2,3,5–7,11–13]. Il T2D è stato identificato in base al diabete auto-riferito, alle registrazioni del Registro Nazionale Svedese dei Pazienti (NPR) e all’uso di farmaci per abbassare il glucosio secondo il Registro Svedese dei Medicinali. L’HD (compresa la malattia coronarica, la fibrillazione atriale e l’insufficienza cardiaca) e l’ictus (compreso l’ictus ischemico e l’ictus emorragico) sono stati determinati in base ai registri NPR. Lo stato di CMD è stato definito in base al numero totale di CMD dei partecipanti al basale e classificato come senza CMD, CMD singolo (T2D, HD o ictus da solo) o CMD multimorbilità (due o più CMD in comorbilità). Inoltre, i partecipanti sono stati raggruppati in base al loro profilo specifico di CMD singola e in comorbilità (senza CMD, solo T2D, solo HD, solo ictus, T2D/HD, HD/ictus, T2D/ictus e T2D/HD/ictus). L’età di insorgenza dell’HD e dell’ictus è stata definita dalla prima data di diagnosi di HD o di ictus nel NPR. L’età di insorgenza della T2D è stata stimata a partire dalla prima data di diagnosi di T2D nel NPR o dalla prima data di utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti nel Registro Svedese dei Medicinali, a seconda di quale sia stata la prima. Queste informazioni sono state utilizzate per determinare l’età in cui ai partecipanti è stata diagnosticata la prima CMD e, in caso di multimorbilità della CMD, la seconda CMD. L’età della prima e della seconda diagnosi di CMD è stata dicotomizzata, cioè è stata fatta una distinzione tra se la diagnosi è stata fatta nella mezza età (<60 anni) o in una fase successiva della vita (≥60 anni).

Diagnosi di demenza

La diagnosi di demenza è stata fatta sulla base delle registrazioni del NPR. Tutte le diagnosi registrate si basavano su esami neurologici eseguiti in cliniche neurologiche. Le diagnosi di demenza sono state classificate come demenza di Alzheimer (AD) e demenza vascolare (VaD) utilizzando i codici ICD** quando erano disponibili informazioni sul sottotipo di demenza. Per i partecipanti deceduti durante il periodo di follow-up senza una diagnosi di demenza, lo stato di demenza è stato verificato utilizzando le informazioni del Registro svedese delle cause di morte, che contiene informazioni sulle cause di morte sottostanti e contribuenti.

**ICD = Classificazione Internazionale delle Malattie

Disegno classico dello studio di coorte

Nello studio di coorte classico, l’associazione tra CMD e demenza deve essere stimata nell’intera popolazione di studio di gemelli, tenendo conto dell’età di insorgenza della CMD (media o tarda età). Sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox per stimare gli hazard ratio (HR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI) per la demenza da tutte le cause nei partecipanti con una singola CMD o multimorbilità CMD rispetto ai partecipanti senza CMD. Il tempo di follow-up (in anni) è stato calcolato come il tempo trascorso dall’ingresso nello studio alla diagnosi di demenza, al decesso o all’ultimo follow-up disponibile (31 dicembre 2016). L’ipotesi di proporzionalità è stata testata utilizzando i residui di Schoenfeld regrediti rispetto al tempo di follow-up. L’IMC è stato trattato come un fattore stratificato nel modello, in modo che la funzione di rischio basale differisca in base al livello di IMC. Il modello includeva anche uno stimatore sandwich per correggere gli errori standard, dato il raggruppamento dei gemelli all’interno di una coppia. Per determinare se l’aumento dell’esposizione alla CMD ha un effetto dose-dipendente sul rischio di demenza, le analisi sono state ripetute utilizzando la CMD totale come variabile continua. L’analisi è stata ripetuta anche dopo aver raggruppato i partecipanti in base ai loro profili specifici di CMD singola e multipla, per indagare il rischio di demenza associato a determinate costellazioni di CMD in comorbilità. Per indagare l’impatto della CMD sui sottotipi di demenza, sono stati stimati i rischi causa-specifici di AD e VaD, censurando lo sviluppo di altre forme di demenza. Infine, per valutare come l’età influisce sul rischio di demenza in generale, i modelli di regressione sono stati ripetuti dopo aver stratificato i partecipanti in CMD singola o multipla. Il rischio di demenza è stato valutato anche in base al decennio della diagnosi di CMD (<50, ≥50 a <60, ≥60 a <70, ≥70 a <80 o ≥80 anni).

Disegno dello studio sui gemelli accoppiati

L’obiettivo dell’analisi dei gemelli abbinati era quello di indagare il ruolo del background genetico nell’associazione tra CMD e demenza. L’analisi è stata limitata alle coppie di gemelli che erano discordanti sia per la CMD che per lo stato di demenza. Su 5345 coppie di gemelli complete con zigosità nota nella popolazione dello studio, sono state escluse le coppie di gemelli in cui (i) entrambi i gemelli hanno sviluppato la demenza o entrambi i gemelli sono rimasti senza demenza, (ii) entrambi i gemelli avevano la CMD al basale o entrambi i gemelli erano privi di CMD. Rimanevano quindi 356 coppie di gemelli discordanti con CMD e demenza. Ogni coppia di gemelli conteneva un individuo senza CMD e un individuo con punteggi CMD basali, solo uno dei quali ha poi sviluppato la demenza. Tra queste coppie di gemelli, sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox stratificati per valutare separatamente l’associazione CMD-demenza nei gemelli DZ (n=302) e MZ (n=54). Inoltre, abbiamo verificato se l’associazione CMD-demenza differisse significativamente in funzione della zigosità, includendo il termine del prodotto incrociato di queste variabili (zigosità × stato CMD) nel modello. Mentre i gemelli DZ condividono il 50% del loro patrimonio genetico, i gemelli MZ condividono il 100%. Pertanto, l’influenza confondente del background genetico può essere completamente controllata nelle coppie MZ.

Malattie cardiometaboliche e rischio di demenza (AD & VaD)

Al basale, 3312 partecipanti (18,5%) avevano una singola CMD e 839 (4,7%) avevano una multimorbilità CMD. Rispetto ai partecipanti senza CMD, i partecipanti con CMD erano più spesso anziani, maschi e single. I partecipanti con CMD avevano una maggiore prevalenza di sovrappeso/obesità, depressione, consumo pesante di alcol, fumo attuale o precedente e inattività fisica. Durante il periodo di follow-up (mediana 15,4 anni), un totale di 3020 partecipanti (16,9%) ha sviluppato una demenza, di cui 1050 (5,9%) con AD e 638 (3,6%) con VaD. La presenza di un numero crescente di CMD è stata associata a un rischio più elevato di demenza in modo dose-dipendente: con ogni CMD aggiuntivo, il rischio di demenza è aumentato complessivamente del 42% (HR: 1,42, 95% CI: 1,31-1,53), il rischio di AD del 26% (HR: 1,26, 95% CI: 1,10-1,45) e il rischio di VaD del 64% (HR: 1,64, 95% CI: 1,42-1,88). Rispetto alle persone senza CMD, gli individui con una singola CMD avevano un rischio aumentato del 42% di demenza (HR: 1,42, 95% CI: 1,27-1,58) e un rischio significativamente aumentato di AD (HR: 1,31, 95% CI: 1,08-1,59) e VaD (HR: 1,78, 95% CI: 1,44-2,21). La multimorbilità CMD è stata associata a un rischio più che doppio di demenza (HR: 2,10, 95% CI: 1,73-2,57), compreso un rischio significativo di AD (HR: 1,49, 95% CI: 1,02-2,20) e VaD (HR: 2,65, 95% CI: 1,83-3,84).

È stata anche analizzata l’associazione tra costellazioni specifiche di CMD in comorbilità e demenza, con il risultato che ogni possibile combinazione di T2D, HD e ictus, da sola o in combinazione, era associata a un rischio significativamente maggiore di demenza, AD o VaD.

Malattie cardiometaboliche nella mezza e tarda età

Nelle analisi in cui è stata presa in considerazione l’età di insorgenza della CMD, l’effetto di rischio della CMD sulla demenza è risultato più basso quanto più tardi nella vita si è verificata la CMD. Il rischio di demenza è diminuito dell’11% per ogni decennio di età superiore per lo sviluppo di un primo CMD (HR: 0,89, 95% CI: 0,86-0,92) e del 16% per ogni decennio di età superiore per lo sviluppo di un secondo CMD (HR: 0,84, 95% CI: 0,81-0,89).

In termini di corso di vita, il rischio di demenza era più alto quando la prima diagnosi di CMD veniva fatta nella mezza età (HR: 1,64, 95% CI: 1,40-1,94) rispetto agli ultimi anni di vita (HR: 1,46, 95% CI: 1,30-1,63). Inoltre, il rischio di demenza è apparso più elevato in coloro che hanno sviluppato una seconda malattia CMD nella mezza età (HR: 2,21, 95% CI: 1,34-3,65) rispetto alla tarda età (HR: 1,81, 95% CI: 1,52-2,17) (Fig. 1) [1]. Un modello simile di risultati è stato osservato per la VaD, ma non per l’AD.

Il ruolo del background genetico

Nell’analisi dei gemelli accoppiati, l’associazione significativa tra CMD e demenza rivelata nel disegno classico dello studio di coorte (HR: 1,51, 95% CI: 1,37-1,66) persisteva nelle coppie di gemelli DZ discordanti tra CMD e demenza (n=302 coppie; HR: 1,55, 95% CI: 1,15-2,09), ma era attenuata nei gemelli MZ discordanti tra CMD e demenza (n=54 coppie; HR: 0,99, 95% CI: 0,50-1,98). I risultati suggeriscono che il background genetico comune della CMD e della demenza può essere alla base dell’associazione CMD-demenza. Come ulteriore prova che la forza dell’associazione CMD-demenza differisce tra gemelli MZ e DZ, è stata trovata un’interazione significativa tra la zigosità e lo stato CMD sul rischio di demenza (p=0,005).

La multimorbilità cardiometabolica e le sue conseguenze

Lo studio Nationwide Twin Study dimostra che le malattie CMD, soprattutto quando si sviluppano nella mezza età, aumentano il rischio di demenza, compresi Alzheimer e VaD. Questi risultati si aggiungono alla crescente evidenza di un’associazione tra la multimorbilità cardiometabolica e le forme di demenza sia vascolare che neurodegenerativa, ed evidenziano la necessità di una sorveglianza speciale delle persone che sviluppano la T2D, la malattia di Huntington o l’ictus nella mezza età, per ridurre il rischio di sviluppare la demenza in età avanzata. Utilizzando un disegno di studio gemellare, è stata anche fornita la prova che un background genetico può essere alla base dell’associazione tra malattia cardiometabolica e demenza. I risultati invitano a identificare questi geni comuni per la CMD e la demenza in studi futuri.

La multimorbilità cardiometabolica potrebbe contribuire alle patologie vascolari e neurodegenerative del cervello attraverso diversi meccanismi sovrapposti. L’iperglicemia cronica che caratterizza la T2D contribuisce allo stress ossidativo – un processo che è alla base dell’aterosclerosi cerebrale e della neurodegenerazione – e può anche portare direttamente alla morte neuronale attraverso i suoi effetti tossici sulla guaina mielinica [14]. Un’altra caratteristica fisiopatologica della T2D, l’insulino-resistenza cerebrale, è stata collegata all’iperfosforilazione della tau e all’aumento della formazione di amiloide-β [14]. Inoltre, l’ipoperfusione cerebrale cronica – conseguenza dell’ictus o della ridotta gittata cardiaca dovuta alla malattia di Huntington – può alterare la velocità del flusso sanguigno cerebrale, contribuendo allo sviluppo di lesioni vascolari cerebrali [15]. L’ipoperfusione cerebrale potrebbe anche indurre l’ipossia cerebrale, che può compromettere la clearance del peptide e promuovere la deposizione di amiloide-β [16]. Inoltre, la disfunzione endoteliale caratteristica della CMD può alterare l’integrità della barriera emato-encefalica, portando a un’alterata eliminazione dell’amiloide-β [17]. All’intersezione di molti di questi meccanismi c’è l’infiammazione, che svolge un ruolo ben noto nella patogenesi della CMD [18] e può accelerare la progressione delle patologie cerebrali neurodegenerative e vascolari [19,20]. Per chiarire i meccanismi con cui la multimorbilità cardiometabolica influisce sulla demenza, sono necessari studi futuri che integrino misure longitudinali della funzione cognitiva con dati neuropatologici, genetici e biomarcatori.

Messaggi da portare a casa

• Il rischio di demenza aumenta in modo dose-dipendente con un numero maggiore di malattie cardio-metaboliche in comorbilità (CMD) ed è più elevato negli individui che hanno sviluppato la CMD prima nel corso della vita.
• L’associazione tra CMD e demenza è stata attenuata nei gemelli identici, suggerendo fattori genetici comuni per la CMD e la demenza.
• La multimorbilità cardiometabolica aumenta il rischio di demenza, e questo potrebbe essere sostenuto da un background genetico.
• Prevenire la CMD, soprattutto nella mezza età, potrebbe essere una strategia per prevenire o ritardare lo sviluppo della demenza.

Letteratura:

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CARDIOVASC 2023; 22(1): 18–20