Le metastasi ossee nel carcinoma mammario sono comuni. I cosiddetti “agenti modificatori dell’osso” (bifosfonati, denosumab) sono combinati con la terapia sistemica. Riducono in modo significativo gli eventi legati allo scheletro.
Perché l’osso? Durante la progressione del carcinoma mammario, le cellule tumorali si diffondono dal tumore primario e di solito riposano in diverse regioni (le cosiddette “cellule dormienti”). I fenomeni genetici ed epigenetici sono ritenuti responsabili della loro crescita in macrometastasi. Esiste un tropismo speciale per il cosiddetto “microambiente” dell’osso. Le cellule tumorali distruggono quindi l’equilibrio fisiologico tra il riassorbimento e la formazione dell’osso. Ne derivano lesioni ossee miste, principalmente litiche nel carcinoma mammario [1].
Le metastasi ossee nel carcinoma mammario sono frequenti: gli studi autoptici mostrano che in caso di metastasi, le ossa sono colpite in quasi l’80% dei casi. Uno studio su pazienti con carcinoma mammario adiuvante (stadio I-III) ha mostrato che una media del 12% ha sviluppato metastasi ossee in un periodo di osservazione di 60 mesi. Dei pazienti con malattia già metastatica all’ingresso dello studio, il 58% (mediana) soffriva di metastasi ossee [2]. Queste cifre illustrano chiaramente la frequenza e la sofferenza associata causata dalle metastasi ossee nel cancro al seno. Il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne di tutto il mondo. A causa degli sviluppi demografici, si prevede un aumento significativo delle pazienti affette da cancro al seno nei prossimi anni. Già oggi, una paziente di cancro al seno su tre ha più di 70 anni.
Previsioni
I pazienti con metastasi puramente ossee vivono in media 24-55 mesi [3]. Non di rado, quindi, sono possibili anni di sopravvivenza, durante i quali una gestione attenta contribuisce a una buona qualità di vita per lungo tempo. Nella clinica, spesso accompagniamo i pazienti per molti anni. I decorsi favorevoli sono mostrati soprattutto dalle donne con estensione oligo-metastatica rispetto alle lesioni ossee multiple. Il tempo che intercorre tra il trattamento primario e la comparsa di una metastasi solitaria è più lungo rispetto alle metastasi multiple. Nelle lesioni ossee solitarie, occasionalmente si osservano anche remissioni complete [4].
La colonna vertebrale, le costole, il bacino e le ossa tubolari lunghe sono le più comunemente colpite. La maggior parte dei pazienti che sviluppano metastasi ossee come primo sito di metastasi soffre di complicazioni associate all’osso, come dolore o ipercalcemia e i cosiddetti “eventi correlati allo scheletro” (SRE) [5]. Questi ultimi includono fratture patologiche, compressione spinale, necessità di radioterapia e/o intervento chirurgico. Le SRE sono associate a un aumento significativo della morbilità e hanno un impatto decisivo sulla sopravvivenza globale – in presenza di SRE è ancora di circa sette mesi [6]. La qualità della vita è gravemente compromessa dal dolore, dalla mobilità ridotta e dalla vita sociale limitata (panoramica 1).
Diagnostica
I nuovi disturbi scheletrici localizzati nelle donne con carcinoma mammario noto devono essere chiariti rapidamente con la diagnostica per immagini (di solito la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica se c’è evidenza di patologia spinale) (Fig. 1 e 2).
Terapia
I pazienti con metastasi ossee sintomatiche beneficiano da un lato di una terapia sistemica efficace, che spesso può controllare anche metastasi estese. Soprattutto nei tumori Her2-positivi, esistono combinazioni di farmaci (chemio/immunoterapie) molto efficaci e ben tollerate nella situazione metastatica, che funzionano in modo rapido ed efficace. D’altra parte, le radioterapie locali mirate possono essere un’eccellente terapia del dolore.
Se un osso è già rotto o rischia di rompersi, si deve valutare un intervento ortopedico per la stabilizzazione. Di norma, la regione viene ancora irradiata dopo l’intervento. Questo dovrebbe essere valutato su base interdisciplinare in ogni caso, poiché la radioterapia può occasionalmente ritardare l’inizio di una chemioterapia efficace.
I deficit neurologici dovuti alla costrizione spinale sono considerati emergenze e richiedono un intervento rapido per la decompressione. L’imaging con risonanza magnetica della “colonna vertebrale lunga” deve essere eseguito in vista di una decompressione neurochirurgica immediata. Se l’intervento chirurgico non è fattibile, la radioterapia d’emergenza è il trattamento di scelta.
Uso di agenti modificanti l’osso (BMA)
I bifosfonati sono analoghi strutturali dei pirofosfati endogeni e diversi sono approvati per questa indicazione (zoledronato, ibandronato, clodronato). Sono a nostra disposizione da quasi 20 anni. Riducono efficacemente le complicanze delle metastasi ossee (dolore, ipercalcemia) con una buona tollerabilità.
Il denosumab (Xgeva® 120 mg s/c mensili) è un anticorpo monoclonale che si lega al RANKL (“receptor activator of nuclear factor κB ligand”), inibendo così l’attività degli osteoclasti e riducendo l’ulteriore distruzione mediata dal cancro. Un ampio studio di fase III ha dimostrato un miglioramento degli eventi correlati allo scheletro rispetto allo zoledronato [7]. Anche il profilo degli effetti collaterali è favorevole (nefrotossicità molto bassa, quasi nessuna reazione di fase acuta dopo l’applicazione, rara comparsa di osteonecrosi della mascella, somministrazione sottocutanea). A causa del frequente verificarsi di ipocalcemia, si raccomanda l’integrazione di calcio e vitamina D3 con denosumab.
Per quanto tempo devono essere utilizzate le BMA?
Una domanda pressante per tutti i medici è la durata del trattamento, nonché l’intervallo di applicazione. È noto che il rischio di osteonecrosi della mascella aumenta con una durata di utilizzo più lunga. Almeno per lo zoledronato (4 mg in 15 minuti per via endovenosa), ci sono dati che indicano che l’intervallo trimestrale non mostra un’efficacia peggiore rispetto all’intervallo mensile nel ridurre la SRE, con una chiara differenza di costo. In un’analisi non supportata dalla casa farmaceutica, sono stati esaminati i costi dei farmaci, l’applicazione e la SRE. I costi di denosumab rispetto allo zoledronato trimestrale sono aumentati di nove volte, mentre i cosiddetti “anni di vita aggiustati per la qualità” erano praticamente identici [8,9]. Attualmente, l’intervallo prolungato è in fase di studio anche per denosumab, nell’ambito di uno studio condotto dal SAKK (Swiss Working Group for Clinical Cancer Research) insieme ad altri Paesi. L’aspetto notevole di questo protocollo di studio è che l’industria farmaceutica non è lo sponsor in questo caso, ma che il cofinanziamento è stato fornito dai fondi di assicurazione sanitaria.
Un riepilogo del trattamento delle metastasi ossee è riportato nella panoramica 2.
Messaggi da portare a casa
- Le pazienti con cancro al seno e metastasi ossee hanno spesso un’aspettativa di vita di diversi anni, con una buona qualità di vita.
- Una terapia efficace del tumore è fondamentale e viene considerata per prevenire le complicazioni (dolore, fratture, ecc.). La chirurgia e la radioterapia sono altri pilastri della terapia.
- I cosiddetti agenti modificatori dell’osso (bifosfonati, denosumab) sono combinati con la terapia sistemica e riducono gli eventi correlati allo scheletro.
- significativo.
- Dovrebbe essere presa in considerazione la de-escalation (zoledronato tre mesi invece che mensile); seguiranno i dati sull’intervallo prolungato con denosumab (studio SAKK 96/12).
Letteratura:
- Kang Y: Nuovi trucchi contro un vecchio nemico: dissezione molecolare del tropismo tissutale delle metastasi nel cancro al seno. Breast Dis 2006-2007; 26: 129-138.
- Body JJ, et al: Revisione sistematica e meta-analisi sulla percentuale di pazienti con cancro al seno che sviluppano metastasi ossee. Reviews in Oncology/Hematology 2017; 115: 67-80.
- Ahn SG, et al: Fattori prognostici per le pazienti con metastasi solo ossee nel cancro al seno. Yonsei Med J 2013; 54: 1168-1177.
- Koizumi M, et al: Confronto tra lesioni metastatiche scheletriche solitarie e multiple di pazienti con cancro al seno. Ann Oncol 2003; 14: 1234-1240.
- Coleman RE: Caratteristiche cliniche della malattia ossea metastatica e rischio di morbilità scheletrica. Clin Cancer Res 2006; 12: 6243s-6249s.
- Yong M, et al: Sopravvivenza nelle pazienti con cancro al seno con metastasi ossee ed eventi correlati allo scheletro: uno studio di coorte basato sulla popolazione in Danimarca (1999-2007). Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 495-503.
- Stopeck AT, et al: Denosumab rispetto all’acido zoledronico per il trattamento delle metastasi ossee nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato: uno studio randomizzato, in doppio cieco. JCO 2010; 28: 5132-5139.
- Himelstein AL, et al: Uno studio randomizzato di fase III sul dosaggio standard rispetto al dosaggio a intervalli più lunghi di acido zoledronico nel cancro metastatico CALGB 70604 (Alliance). JCO 2015; 33(15 suppl): 9501.
- Shapiro CL, et al: Analisi del rapporto costo-efficacia dell’acido zoledronico mensile, dell’acido zoledronico ogni 3 mesi e del denosumab mensile nelle donne con cancro al seno e metastasi scheletriche: CALGB 70604 (Alliance). JCO 2017; 35: 3949-3955.
InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(5): 5-7.
