I farmaci basati sul GLP-1 colmano il divario di trattamento

L’OMS ha dichiarato che l’obesità è un problema di salute globale e che la riduzione del peso è una misura importante per la prevenzione e il trattamento di malattie metaboliche come il diabete di tipo 2. Fino a poco tempo fa, la chirurgia bariatrica era spesso l’unico modo per aiutare i pazienti gravemente obesi a raggiungere il loro peso forma. Nel frattempo, l’autorizzazione all’immissione in commercio di semaglutide e liraglutide ha portato a una svolta nel campo delle opzioni di trattamento farmacologico dell’obesità, e gli studi sulla tirzepatide mostrano che questo doppio agonista del recettore GIP/GLP-1 può ottenere effetti ancora migliori in termini di riduzione del peso.

“L’obesità è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2”, ha riferito il Prof. Dr Baptist Gallwitz, Vice Capo del Dipartimento di Obesità dell’Università di Friburgo. Direttore medico dell’Ospedale universitario di Tubinga e membro del consiglio di amministrazione e portavoce dell’Associazione tedesca per il diabete (DDG) [1]. È stato dimostrato che esiste una relazione lineare tra il BMI e la prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) in tutti i gruppi di età [2]. È quindi sensato affrontare anche l’obesità per quanto riguarda la prevenzione del diabete, ha sottolineato il relatore [1]. Negli ultimi decenni, la prevalenza del sovrappeso e dell’obesità è aumentata in tutto il mondo, diventando un importante problema di salute pubblica. Le analisi epidemiologiche dei dati di 200 Paesi mostrano che la prevalenza dell’obesità nella popolazione maschile è aumentata dal 3,2% al 10,8% nel periodo 1975-2014, mentre la prevalenza dell’obesità nelle donne è aumentata dal 6,4% al 14,9% nello stesso periodo [3]. > [4–6]L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) classifica ora l’obesità (BMI 30^kg/m2) come una malattia a sé stante ed è noto che l’obesità patologica è un fattore di rischio per le malattie croniche come il diabete mellito di tipo 2, le malattie cardiovascolari e la malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD). L’obesità è ora comune anche nell’infanzia e nell’adolescenza, ha sottolineato il Prof. Gallwitz, sottolineando l’importanza di trovare modi per implementare il trattamento dell’obesità patologica in una fase precoce [1]. Dopo un lungo periodo di inattività nel campo delle opzioni terapeutiche, l’introduzione dei farmaci basati sul GLP-1 ha portato una svolta a lungo attesa.

GLP-1 e GIP – ormoni intestinali con un ampio spettro d’azione
Il peptide simile al glucagone-1 (GLP-1) è un ormone peptidico che viene prodotto nell’intestino (cellule L dell’ileo e del colon) e svolge un ruolo importante nel controllo del metabolismo del glucosio. Oltre a stimolare la secrezione di insulina dipendente dal glucosio nel pancreas e a migliorare la sensibilità all’insulina, il GLP-1 provoca una riduzione dei livelli di glucagone dipendente dal glucosio, un ritardo nello svuotamento gastrico e un’inibizione della secrezione di succo gastrico.
Il peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP) si forma nelle cellule K del duodeno e del digiuno, si lega ai recettori GIP sulla membrana cellulare delle cellule beta pancreatiche e quindi promuove il rilascio di insulina. In concentrazioni più elevate, la GIP inibisce anche l’attività motoria gastrica e la secrezione di succo gastrico. Poiché i recettori GIP si trovano anche nel sistema nervoso centrale, si presume che il peptide abbia un effetto centrale sulla sensazione di appetito e sazietà.

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Riduzione del peso con liraglutide, semaglutide o tirzepatide

Nelle raccomandazioni delle società specializzate europee e nordamericane, la riduzione del peso ha acquisito maggiore importanza nella gestione della T2D rispetto al passato. [1,7]Secondo le linee guida nazionali tedesche per la cura della T2D, il GLP-1-RA viene utilizzato anche molto precocemente e indipendentemente dall’_HbA1c, soprattutto nei pazienti con precedenti malattie cardiovascolari, al fine di evitare complicazioni, ha spiegato il Prof. Gallwitz . Negli studi sul diabete e nella pratica clinica quotidiana, il GLP-1-RA ha mostrato effetti molto favorevoli sulla perdita di peso. Nel frattempo, anche liraglutide (Saxenda®) e semaglutide (Wegovy®) hanno superato gli ostacoli all’approvazione nell’ambito dell’obesità. In alcuni Paesi, il doppio agonista del recettore GIP/GLP-1 tirzepatide (nome commerciale CH: Mounjaro®) ha già ricevuto un’estensione dell’indicazione per l’obesità, ma in Svizzera l’autorizzazione è stata finora** limitata al T2D [8]. Semaglutide e tirzepatide hanno finora mostrato la migliore efficacia in termini di riduzione del peso, con gli effetti della tirzepatide più forti grazie al suo doppio agonismo. Inoltre, sono disponibili dati di studi che attestano gli effetti favorevoli di semaglutide e liraglutide sul fegato obeso. Non si trattava solo di parametri surrogati, ma si potevano rilevare cambiamenti istologici del fegato, ha spiegato il relatore [1].

** Stato dell’informazione: 23.04.24

Un’alternativa alla chirurgia bariatrica?

Per molti anni, la perdita di peso indotta farmacologicamente di oltre il 10% a dosi tollerabili sembrava essere un ostacolo insormontabile. In questo contesto, gli ultimi risultati dell’ultima generazione di mimetici del GLP-1 sono impressionanti. Sia il semaglutide 2,4 mg che la tirzepatide hanno ridotto il peso corporeo di circa il 15-20% negli studi clinici, con un profilo di sicurezza tollerabile, come dimostrato dai dati dei programmi di studio SURPASS e STEP [9]. Negli studi SURPASS, la tirzepatide è stata confrontata con altri principi attivi o placebo a diverse dosi (5 mg, 10 mg, 15 mg). La tirzepatide è stata aumentata gradualmente nel dosaggio per tenere sotto controllo gli effetti collaterali gastrointestinali iniziali. È stata dimostrata una riduzione dose-dipendente del valore di _HbA1c e circa un quarto – un terzo dei pazienti con T2D trattati con tirzepatide ha raggiunto la remissione del diabete (_=valore normale di HbA1c). [14]Nello studio SURMOUNT 1, la tirzepatide ha ottenuto una perdita di peso dose-dipendente del 16% (5 mg), 21,4% (10 mg) e 22,5% (15 mg) nei pazienti in sovrappeso senza diabete per un periodo di 72 settimane.

In sintesi, le sostanze a base di GLP-1 offrono possibilità significativamente migliori di raggiungere il peso target attraverso la terapia farmacologica rispetto al passato e possono rappresentare un’alternativa per i pazienti obesi che desiderano evitare l’intervento chirurgico con i rischi associati. Un indice di massa corporea (BMI) ≥35 ^kg/m2 è solitamente un prerequisito per la chirurgia bariatrica. [10]Oggi, la gastrectomia a manica e il bypass gastrico (Roux-en-Y gastric bypass, RYGB) sono le procedure bariatriche più comunemente utilizzate. [11]La perdita di peso ottenuta con una RYGB varia dal 12% del peso iniziale dopo 6 mesi al 45% dopo 3 anni, con una notevole gamma di variazioni dovute a differenze di comorbidità e fattori di stile di vita, tra le altre cose.

Congresso: Diabetologie grenzenlos

Letteratura:

“Inkretine/Twinkretine nella terapia dell’obesità”, Prof. Dr. Baptist Gallwitz, Sessione V – Obesità: aggiornamento della terapia 2024, Diabetologia grenzenlos, Monaco, 02/02/2024.
Chen Y, et al: Associazione dell’indice di massa corporea e dell’età con il diabete incidente negli adulti cinesi: uno studio di coorte basato sulla popolazione. BMJ Open 2018; 8: e021768. doi: 10.1136/bmjopen-2018-021768.
Ezzati M, et al: Tendenze dell’indice di massa corporea degli adulti in 200 Paesi dal 1975 al 2014: un’analisi congiunta di 1698 studi di misurazione basati sulla popolazione con 19-2 milioni di partecipanti. The Lancet 2016; 387: 1377-1396.
Abdullah A, et al: L’entità dell’associazione tra sovrappeso e obesità e il rischio di diabete: una meta-analisi di studi di coorte prospettici. Diabetes Res Clin Pract 2010 ; 89(3): 309-319.
Guh DP, et al: L’incidenza delle co-morbilità legate all’obesità e al sovrappeso: una revisione sistematica e una meta-analisi. BMC Public Health 2009; 9: 88.
Organizzazione Mondiale della Sanità: Obesità: prevenire e gestire l’epidemia globale. Organizzazione Mondiale della Sanità, 2000. Rapporto tecnico Serie 894. Ginevra.
“Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes – Version 3”, www.leitlinien.de/themen/diabetes,(ultimo accesso 23 aprile 2024)
Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 23/04/2024)
Müller TD, Blüher M: Terapia dell’obesità – le farmacoterapie saranno l’alternativa alla chirurgia metabolica? [Trattamento dell’obesità: in futuro, le farmacoterapie sostituiranno la chirurgia metabolica?] Inn Med (Heidelb) 2023; 64(7): 629-635.
Ragavan S, et al: Perdita di peso in seguito a chirurgia bariatrica in persone con o senza sindrome metabolica: uno studio comparativo osservazionale di 5 anni. J Clin Med 2024; 13: 256.
Wolfe BM, Kvach E, Eckel RH: Trattamento dell’obesità: perdita di peso e chirurgia bariatrica. Circ Res 2016; 118(11): 1844-1855.
Flexikon, https://flexikon.doccheck.com,(ultimo accesso 23/04/2024)
Pharmawiki, www.pharmawiki.ch,(ultimo accesso 23/04/2024).
Jastreboff AM, et al: Investigatori SURMOUNT-1. Tirzepatide una volta alla settimana per il trattamento dell’obesità. N Engl J Med 2022; 387(3): 205-216.
Ryan DH, et al: Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) razionale e disegno. Am Heart J 2020; 229: 61-69.