L’abbassamento del colesterolo LDL è una parte importante della prevenzione secondaria. Per la prima volta, le “stelle cadenti” della terapia lipidica, gli inibitori PCSK9, sono stati in grado di dimostrare una riduzione degli eventi cardiovascolari. Lo studio FOURIER è stato quindi il tema principale dell’ACC 2017 a Washington.
Contemporaneamente alla presentazione al congresso, i risultati tanto attesi sono stati pubblicati online sul New England Journal of Medicine [1]. È noto da tempo che l’inibitore di PCSK9, Evolocumab, studiato nello studio, abbassa il colesterolo LDL a livelli mai raggiunti prima. Come le LDL, la PCSK9 si aggancia ai recettori LDL degli epatociti. Il complesso formato si diffonde all’interno della cellula, dove viene completamente degradato. Poiché questo riduce il numero di recettori LDL sulla superficie cellulare, sono disponibili meno recettori per l’assorbimento delle LDL dal sangue. Legandosi selettivamente a PCSK9, evolocumab aumenta il numero di recettori LDL sulle cellule epatiche, che a loro volta consentono di eliminare più colesterolo LDL dal sangue. Sono possibili riduzioni durature dei livelli di colesterolo LDL del 60% e oltre. Di conseguenza, il principio attivo è stato approvato anche in Svizzera dal 2016 – come aggiunta alla dose massima tollerabile di statine (con/senza altre terapie per la riduzione dei lipidi) negli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote grave o con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica, nonché negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote. In ogni caso, a condizione di una riduzione del colesterolo LDL ulteriormente richiesta.
Inoltre, nelle informazioni originali dell’esperto si trova la seguente frase: “L’effetto di Repatha® sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato dimostrato”. In effetti, la questione è rimasta aperta fino all’ACC 2017. Molto è stato scritto al riguardo, molto è stato ipotizzato sulla base di dati esplorativi. Ora è chiaro: Evolocumab è in grado di ridurre il tasso di eventi cardiovascolari. I risultati dello studio di fase III chiamato FOURIER sono stati accolti positivamente al congresso. Tuttavia, l’anticorpo non ha ridotto il tasso di mortalità.
Riduzione del rischio fino al 20%.
27’564 pazienti ad alto rischio con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente e colesterolo LDL di almeno 70 mg/dl. 1,8 mmol/l sono stati randomizzati a ricevere evolocumab (alla dose approvata) o placebo per un periodo di osservazione mediano di circa due anni – in ogni caso come aggiunta alla terapia statinica esistente con/senza ezetimibe. In media, i partecipanti avevano 63 anni e per lo più maschi. Secondo la definizione di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente, l’81,1% aveva una storia di infarto miocardico, il 19,4% aveva un ictus non emorragico e il 13,2% aveva una PAOD sintomatica. Si trattava quindi di uno studio di prevenzione secondaria.
Anche nel FOURIER, i partecipanti hanno ottenuto una riduzione significativa del 59% del colesterolo LDL con l’inibitore PCSK9 rispetto al placebo. Questa differenza è stata, senza sorpresa, significativa. All’inizio dello studio, i valori mediani erano 92 mg/dl (quasi il 70% dei pazienti era già in trattamento intensivo con statine in quel momento) – dopo 48 settimane, erano 30 mg/dl (riduzione da 2,4 mmol/l a 0,78 mmol/l). Anche la lipoproteina(a) familiare, che è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari, è stata ridotta del 27% dall’anticorpo.
Endpoint primario: l’aggiunta di evolocumab ha ridotto significativamente il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. Nel complesso, la riduzione del rischio è stata del 15%. Durante il periodo di studio, tali eventi si sono verificati nell’11,3% dei pazienti con placebo più statina, rispetto al 9,8% del gruppo di confronto.
Endpoint secondario: Evolocumab era significativamente superiore al placebo anche quando si considerava l’endpoint secondario più “difficile”, che comprendeva solo la morte cardiovascolare, l’infarto del miocardio o l’ictus. In particolare, il rischio qui è diminuito del 20%. Durante il periodo di osservazione dello studio, il 7,4% contro il 5,9% dei pazienti ha subito tali eventi.
L’entità della riduzione del rischio con la somministrazione di anticorpi è aumentata nel corso dello studio, sia negli endpoint primari che in quelli secondari. Nelle sottovoci infarto del miocardio, ictus e rivascolarizzazione coronarica, si sono potute osservare riduzioni del 21-27%, mentre il rischio di morte cardiovascolare o di altro tipo, considerato separatamente, non era inferiore, né lo erano i tassi di ospedalizzazione per angina instabile.
Il beneficio di evolocumab è stato riscontrato in tutti gli importanti sottogruppi predefiniti (compresi età, sesso, tipo di malattia aterosclerotica). I pazienti con livelli di LDL già bassi al basale, cioè quelli con una mediana di colesterolo LDL di 74 mg/dl (1,9 mmol/l), hanno beneficiato tanto quanto quelli del quartile più alto con livelli mediani al basale di 126 mg/dl (3,3 mmol/l). Lo stesso vale per le diverse intensità di terapia con statine (con/senza ezetimibe) e per entrambi i regimi di dosaggio dell’anticorpo.
Il profilo di sicurezza convince di nuovo
Il buon profilo di sicurezza noto è stato confermato anche in FOURIER: c’è stato un numero uguale di eventi avversi (gravi) o di interruzioni dello studio a causa di effetti collaterali quando sono stati aggiunti placebo ed evolocumab. Sebbene rare, le reazioni al sito di iniezione sono state leggermente più numerose nel gruppo evolocumab (2,1% contro 1,6%, p<0,001). Circa il 90% di essi erano lievi. Non ci sono state differenze nei gruppi di confronto per quanto riguarda il diabete di nuova insorgenza o le reazioni allergiche.
Gli eventi neurocognitivi, che sono stati seguiti con particolare attenzione sulla base delle osservazioni precedenti, si sono verificati nell’1,6% e nell’1,5%, ossia con la stessa frequenza. Questo contraddice il timore che livelli di colesterolo LDL particolarmente bassi abbiano un effetto negativo sulla cognizione. Il colesterolo svolge un ruolo indiscutibilmente importante nel normale funzionamento del cervello e della memoria. Tuttavia, il cervello copre le proprie esigenze, per cui bassi livelli di colesterolo LDL nel sangue non creano problemi corrispondenti. Ulteriori risultati dell’ACC del cosiddetto studio EBBINGHAUS (con i partecipanti di FOURIER) lo confermano – anche per il gruppo con valori estremamente bassi, inferiori a 25 mg/dl dopo la fine della terapia.
Non sono stati trovati anticorpi neutralizzanti che avrebbero portato a una perdita di efficacia a lungo termine (in contrasto con altri studi sul campo).
Risultati sotto la lente d’ingrandimento
FOURIER fornisce ampie prove non solo dei benefici dell’inibizione di PCSK9, ma anche dell’ipotesi che la riduzione del colesterolo LDL e la riduzione del rischio coronarico siano linearmente correlate (“più basso è, meglio è”). È sufficiente per giustificare i prezzi non trascurabili dei farmaci della classe dei principi attivi? Infine, il beneficio in termini di morbilità non si è tradotto in un beneficio significativo in termini di sopravvivenza.
Quest’ultimo dato non è sorprendente, dicono gli autori. Sappiamo da altri studi che hanno confrontato una terapia lipidica più intensiva con una moderata, che la riduzione aggiuntiva del colesterolo LDL non ha avuto un effetto significativo sulla mortalità cardiovascolare. Inoltre, si sa che il beneficio clinico completo si manifesta solo dopo un certo ritardo, quindi le conclusioni finali sono allettanti.
Ciò che è certo è che lo studio fornisce per la prima volta dati sui tanto attesi (e insistentemente richiesti) endpoint “hard” nell’ambito dell’inibizione della PCSK9. Soprattutto la riduzione del rischio del 20% nell’esito secondario, che riguardava solo gli eventi irreversibili, è stata accolta molto positivamente. I risultati saranno probabilmente presto incorporati nelle linee guida internazionali per l’uso di questa classe di principi attivi. Già prima della presentazione all’ACC, i principali risultati positivi di FOURIER erano stati resi pubblici, ma i dettagli sono stati tenuti nascosti fino al congresso. C’era una grande necessità tra gli esperti di conoscere e verificare i dati esatti.
I valori di LDL raggiunti erano bassi, in alcuni casi addirittura molto bassi (a livello dei neonati), il che, secondo gli autori, significa che i pazienti beneficiano di una massiccia riduzione del colesterolo LDL molto al di sotto dei valori target attuali. Nel quartile più basso, sono stati raggiunti valori di 22 mg/dl. Questo è stato fatto in un periodo di studio piuttosto breve per uno studio sui lipidi (in media, la maggior parte degli studi in questo campo richiede circa cinque anni) – dopo tutto, è noto che il pieno beneficio clinico della riduzione delle LDL diventa evidente solo dopo un certo ritardo. Ciò è confermato anche dalle riduzioni di rischio crescenti di FOURIER nel tempo.
Originariamente i pazienti dovevano essere osservati per quattro anni, ma poiché il tasso di eventi statisticamente richiesto si è verificato molto prima, il follow-up è stato ridotto. Quindi possiamo aspettarci molto di più in futuro? Alcuni esperti presenti al congresso hanno sostenuto questa direzione. In un’estensione, verrà esaminata anche la sicurezza a lungo termine di alcuni pazienti.
C’erano preoccupazioni riguardo al tasso di eventi: come detto, nonostante i bassi livelli di colesterolo, era significativamente più alto del previsto e ha fatto sì che lo studio fosse più breve del previsto. Devono esserci altri fattori di rischio (oltre al colesterolo LDL, che è indubbiamente molto rilevante da un punto di vista eziologico) che devono essere studiati più da vicino.
Valori target vs. approccio adattato alla dose
Non da ultimo, a causa delle linee guida europee e americane in competizione tra loro, l’importanza dell’abbassamento assoluto dei lipidi rispetto a quello relativo è stato anche un argomento del congresso. La domanda era: “Trattare per colpire” o “Sparare e dimenticare”, come spesso accadeva in passato. Il beneficio è più strettamente legato alla riduzione assoluta, come ha ipotizzato, tra gli altri, il responsabile dello studio FOURIER, Dr. Marc S. Sabatine, o solo alla riduzione percentuale del colesterolo LDL? C’è molto da dire sulla prima interpretazione, il che significa che i valori target acquistano di nuovo importanza. Perché: quando i pazienti nel quartile più basso con una riduzione da 74 a 22 mg/dl hanno lo stesso beneficio di quelli del quartile più alto con valori originali di 126 mg/dl, ciò significa che il beneficio per riduzione è pari a 1 mmol/l, fino a circa 20 mg/dl è coerente – o in altre parole, la curva degli eventi non diminuisce con una forma a J, ma in modo lineare. Una riduzione il più possibile bassa sembra quindi sensata, in quanto efficiente e (come FOURIER ha dimostrato ancora una volta) sicura.
E i costi?
La questione del prezzo rimane aperta. I costi limitano l’uso dei nuovi agenti, motivo per cui non raggiungono tutti i pazienti che potrebbero trarne beneficio. Il responsabile dello studio, il dottor Sabatine, ritiene inoltre che siano indicate le analisi dei costi. I dati del mondo reale potrebbero fornire ulteriori approfondimenti in questo contesto.
Il Number Needed to Treat (NNT) in FOURIER era di 50 dopo tre anni, quindi bisognava trattare 50 pazienti con evolocumab per proteggere uno di loro dagli eventi cardiovascolari menzionati. Un NNT di 50 è stato riscontrato anche in IMPROVE-IT (studio con ezetimibe), ma molto più tardi, dopo sei-sette anni. È probabile che le curve degli eventi in FOURIER divergano ulteriormente in questo periodo (NNT di 30 dopo cinque anni, come sospetta il Dr. Sabatine, o addirittura più basso nei gruppi ad alto rischio?) Questo sottolineerebbe l’efficienza della terapia e tenderebbe a giustificare un prezzo più alto.
Di conseguenza, l’obiettivo è quello di definire con maggiore precisione i pazienti ad alto rischio che beneficeranno maggiormente dell’inibizione della PCSK9 e di garantire che ricevano la sostanza di cui hanno bisogno. Questo è stato concordato nelle discussioni del congresso. È stato proposto di utilizzarlo soprattutto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare, in quelli con intolleranza (vera) alle statine e nei pazienti infartuati ad altissimo rischio con malattia coronarica progressiva (se non si raggiungono i valori target).
Messaggi da portare a casa
L’abbassamento del colesterolo LDL riduce il rischio di eventi futuri nei pazienti con malattie cardiovascolari. Questa relazione è ben documentata in caso di terapia con statine. Dopo IMPROVE-IT, questo è stato anche il caso di ezetimibe, un farmaco di una classe farmacologica diversa (anche se il beneficio clinico complessivo è stato piuttosto ridotto). Ma che dire delle “stelle cadenti” della terapia lipidica, gli inibitori PCSK9? Questo è stato incerto per molto tempo. Lo studio FOURIER fa chiarezza e convince il pubblico di esperti del Congresso ACC di Washington.
Fonte: Sessioni scientifiche dell’American College of Cardiology (ACC) 2017, 17-19 marzo 2017, Washington D.C.
Letteratura:
- Sabatine MS, et al: Evolocumab e risultati clinici nei pazienti con malattie cardiovascolari. NEJM 17 marzo 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2017; 16(2): 44-47
