Un breve promemoria a colpo d’occhio

Le interazioni tra farmaci sono sempre una sfida nella pratica clinica quotidiana. Alcune combinazioni possono determinare un aumento dell’effetto potenzialmente fatale o una perdita indesiderata dell’effetto. Inoltre, gli effetti collaterali possono limitare ulteriormente la qualità di vita dei pazienti. Un breve promemoria la tiene aggiornato qui.

I pazienti renderebbero il titolo di questo post più autorevole: I miei medici mi proteggono in modo sicuro da rischi evitabili dovuti a combinazioni inadatte di farmaci? Questo illustra lo standard da soddisfare, che va ben oltre la conoscenza del singolo medico delle combinazioni di farmaci pericolosi e comprende il controllo dei rischi evitabili del processo di trattamento. L’AMTS richiede più che il riconoscimento e l’evitamento di combinazioni di farmaci pericolosi da parte del singolo medico. Ma veniamo ora a ciò che il medico dovrebbe sapere sulle interazioni tra farmaci.

Potenziamento dell’effetto potenzialmente fatale dei medicinali attraverso l’associazione

Alcune combinazioni di farmaci sono un “evento mai”, cioè non devono mai verificarsi. Un esempio di questo, che ha portato anche all’invio di una “lettera di mano rossa”, è la combinazione di 5-fluorouracile (5-FU) con brivudina, utilizzata per il trattamento dell’herpes zoster. La brivudina inibisce la degradazione del farmaco chemioterapico, per cui le dosi normali portano a livelli tossici. Sono stati descritti dei decessi. Questo rende l’interazione particolarmente insidiosa, perché l’inibizione della degradazione di 5 FU da parte della brivudina continua fino a 4 settimane dopo la fine dell’assunzione.

Perdita di efficacia dei farmaci a causa di una combinazione inadeguata.

La combinazione non sempre produce effetti nuovi o potenziati, a volte è possibile anche una perdita di effetto, e il problema: questo è particolarmente rilevante in oncologia. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sono particolarmente colpiti. Utilizzati, ad esempio, nel trattamento della CML, il loro assorbimento viene ridotto dal trattamento simultaneo con un inibitore della pompa protonica (PPI) [1]. Uno studio mostra che circa un paziente su quattro trattato con TKIs assumeva anche PPI, il che era associato a un aumento della mortalità [2]. Un rischio che né il medico né il paziente correrebbero se lo sapessero. L’esempio dimostra che le interazioni farmacologiche pericolose possono essere causate anche dai farmaci da banco. L’automedicazione deve quindi essere richiesta, elencata nel piano di medicazione e presa in considerazione al momento della revisione della terapia. Un altro esempio di tale interazione è la combinazione di tamoxifene con paroxetina nella profilassi delle recidive del carcinoma mammario. Il tamoxifene è un pro-farmaco inattivo la cui attivazione avviene attraverso il citocromo P450 (CYP2D6). I farmaci che inibiscono il CYP2D6 possono quindi prevenire l’effetto del tamoxifene [3]. La paroxetina è un forte inibitore del CYP2D6 e pertanto non deve essere prescritta insieme al tamoxifene.

Altri effetti collaterali clinicamente rilevanti ed evitabili delle combinazioni farmacologiche

Il numero di combinazioni di farmaci prescritti è impressionante. Uno studio sui circa 9 milioni di persone assicurate da BARMER ha quantificato questo aspetto [4]: Nell’anno in esame, sono stati prescritti 1860 diversi principi attivi farmaceutici su base ambulatoriale. Ai pazienti sono state prescritte 454 012 diverse combinazioni di due farmaci contemporaneamente. Ciò dimostra che una revisione dei contenuti è possibile solo con un supporto elettronico [5]. Tuttavia, bisogna essere consapevoli delle interazioni particolarmente frequenti e rilevanti e sapere come evitarle. Frequenti, ma altrettanto spesso non riconosciute sono, ad esempio, le combinazioni di farmaci che aumentano il rischio di morte cardiaca improvvisa.

Rischio correlato al farmaco di aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa

I farmaci che provocano un prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG possono scatenare aritmie cardiache potenzialmente fatali, le cosiddette aritmie torsades de pointes. Un rischio che può essere aumentato dalla combinazione di più farmaci che prolungano l’intervallo QT. La combinazione di farmaci con prolungamento dell’intervallo QT deve quindi essere evitata, spesso è esplicitamente controindicata. Quando si prescrivono farmaci con un rischio di morte cardiaca improvvisa, è probabile che la registrazione di un ECG mostri un prolungamento dell’intervallo QT. L’ipokaliemia aumenta il rischio di aritmie pericolose. Il rischio di morte cardiaca improvvisa è ben documentato per l’azitromicina [6], così come per gli antibiotici macrolidi e i fluorochinoloni. Nel caso di citalopram/escitalopram, il rischio è così grande che sono state emesse lettere di richiamo e la revoca dell’approvazione della dose singola più alta [7,8]. Bisogna sapere che l’omeprazolo aumenta i livelli attivi del citalopram del 50% [9]. Una combinazione che dovrebbe essere evitata a tutti i costi! Un elenco di farmaci che prolungano l’intervallo QT è disponibile sul sito www.crediblemeds.org (previa registrazione).

Rischio di effetti collaterali anticolinergici

Per alcuni farmaci, come gli antiemetici, i farmaci per il Parkinson, gli spasmolitici, i broncodilatatori e i midriatici, gli effetti anticolinergici sono l’effetto principale del farmaco e sono desiderati. Con numerosi altri farmaci, tuttavia, gli effetti anticolinergici sono effetti collaterali indesiderati della terapia. Questi effetti avversi – illustrati nella panoramica 1 – non solo limitano la qualità della vita, ma sono anche pericolosi. Uno studio caso-controllo su persone anziane ha dimostrato che il trattamento con farmaci che hanno effetti anticolinergici pronunciati raddoppia il rischio di cadute e di frattura del collo del femore [10]. Era già noto che i farmaci con effetti collaterali anticolinergici aumentano il tasso di cadute nelle donne anziane [11]. Un altro studio dimostra ora che questo rischio non è presente solo nelle donne anziane, ma anche in quelle più giovani [12]. I farmaci anticolinergici comportano anche un aumento della mortalità e dei sintomi di demenza. Uno studio ha descritto un aumento del 31% della mortalità per i pazienti anziani nelle case di riposo, se trattati con più farmaci anticolinergici [13]. È stato anche dimostrato un aumento della mortalità per i pazienti anziani che assumono farmaci anticolinergici dopo la dimissione ospedaliera [14,15].

Il trattamento simultaneo con diversi farmaci con effetti collaterali anticolinergici deve quindi essere evitato, se possibile. Per farlo, bisogna sapere quali sono i principi attivi farmaceutici coinvolti. Nel 2018, un gruppo di lavoro di Monaco ha unito i sistemi di classificazione esistenti. Sono state identificate 104 sostanze farmacologiche con effetti anticolinergici minori, 18 sostanze con effetti anticolinergici moderati e 29 sostanze con effetti anticolinergici forti [16]. Le sostanze farmacologiche con un forte effetto anticolinergico, secondo Kiesel e collaboratori, sono riportate nella Tabella 2.

Altre interazioni critiche che dovrebbe conoscere

Una selezione di combinazioni di farmaci particolarmente critiche è stata pubblicata sul German Medical Journal (Deutsches Ärzteblatt) come raccomandazioni per decisioni sagge e “no-go” (Tab. 1) .

Infine, un classico, il “Tripple Whammy”.

La pericolosa combinazione di ACE-inibitori (o antagonisti del recettore AT1), diuretici e FANS, che può anche essere chiamata “nefrectomia chimica”, dovrebbe essere ormai sufficientemente conosciuta ed evitata. Tuttavia, le analisi dei pazienti assicurati da BARMER mostrano che in quasi un paziente su 10 con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore AT1, sono stati prescritti contemporaneamente un diuretico e un FANS [4]. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore AT1 riducono la velocità di filtrazione glomerulare, i diuretici riducono il volume intravascolare e i FANS inibiscono il flusso sanguigno renale dipendente dalle prostaglandine. L’insufficienza renale acuta, definita come un aumento di almeno il 50% della creatinina sierica, si verifica in un paziente su 158 entro un anno con questa combinazione .

Rischi dovuti alle interazioni tra farmaci e malattie

Ma le interazioni rischiose non esistono solo tra i farmaci. Oltre alle interazioni farmaco-farmaco, bisogna tenere conto anche delle interazioni farmaco-malattia. La prescrizione (o l’automedicazione) di FANS nei pazienti con insufficienza cardiaca, ad esempio, porta a un aumento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca attraverso la ritenzione di liquidi e aumenta la frequenza dei ricoveri ospedalieri – evitabili [19]. Anche l’acidosi lattica causata dalla prescrizione di metformina in caso di compromissione della funzione renale appartiene a questa categoria – in realtà nota ma regolarmente ignorata [20]. E questo è forse il messaggio più importante di questo articolo: Prenda in considerazione anche i rischi di interazione che non ha ancora osservato di persona! Gli esseri umani non hanno un talento speciale per gestire in modo sensato i rischi molto rari [21,22], questo vale anche per i medici per quanto riguarda i rischi delle interazioni [23]. D’altra parte, non usa la cintura di sicurezza in auto, anche se probabilmente non le ha ancora salvato la vita? A proposito dell’acidosi lattica: esiste [24], in Germania forse 30-50 casi all’anno, di cui circa il 30-50% sono fatali. Inoltre, una revisione sistematica mostra che almeno un eGFR <30 ml/Min. mit einem erhöhten – in etwa verdoppelten – Risiko für Laktatazidose verbunden ist, während bei>45 ml/min. Questo non è il caso e la metformina è associata a una minore morbilità [25].

Conseguenze e raccomandazioni per la pratica

Un primo passo necessario per migliorare l’AMTS è quello di mantenere un piano farmacologico, soprattutto per i pazienti con politerapia. Questo documento deve essere completo e portato con sé ad ogni visita dal medico. Una questione ovvia che purtroppo spesso manca nella pratica: i pazienti con politerapia di solito non sono in grado di fornire informazioni sui farmaci che assumono e spesso manca un piano farmacologico aggiornato e completo. Spieghi ai suoi pazienti la necessità di un piano di medicazione e fornisca loro il supporto necessario. La completezza è importante in questo caso: i pazienti con multimorbilità sono trattati con farmaci da 3-5 medici. Documentare le prescrizioni del medico di famiglia è un inizio, ma non è ancora la soluzione al problema. Il passo successivo è la verifica, supportata dal software, di ogni prescrizione, anche per la compatibilità con i farmaci complessivi del paziente (compresa l’automedicazione). Almeno per i pazienti in politerapia, il totale dei farmaci deve essere rivisto regolarmente, cioè almeno una volta all’anno. Questo non include solo il controllo delle interazioni pericolose, ma inizia con l’esame dell’indicazione, la selezione del principio attivo – tenendo conto dell’età del paziente – e anche del dosaggio – soprattutto tenendo conto della funzione renale, cioè del tasso di filtrazione glomerulare.

La formazione sui rischi AMTS è un processo continuo

In genere, un medico prescrive 20-50 farmaci su base regolare [4]. Per migliorare l’AMTS, quindi, si occupi innanzitutto dei farmaci che prescrive frequentemente. Identifichi le interazioni di questi farmaci che vuole riconoscere ed evitare, e riveda le sue prescrizioni. Assicurarsi di essere informati sui nuovi segnali di rischio sui farmaci. Questo è possibile, ad esempio, abbonandosi alla Posta sulla Sicurezza dei Farmaci gratuita della Commissione Farmaci dell’Associazione Medica Tedesca (www.akdae.de/Service/Newsletter/index.php). Anche la linea guida S2K “Terapia farmacologica nella multimorbilità”, che sarà pubblicata dall’AWMF tra qualche mese e continuamente ampliata come linea guida vivente, fornirà un importante supporto. Infine, ma non meno importante: non si scoraggi se non riesce a risolvere tutti i problemi in una sola fase.

Messaggi da portare a casa

• La prescrizione sicura richiede la conoscenza del farmaco nel suo complesso.
• Interazioni pericolose possono essere causate anche dall’automedicazione.
• Gli effetti anticolinergici e di allungamento dell’intervallo QT sono associati a un danno rilevante per il paziente e devono essere
  essere osservato.
• Prenda nota anche dei rischi di interazione nelle prescrizioni che non ha ancora osservato personalmente!
• Utilizzare un supporto elettronico appropriato per verificare la terapia farmacologica.

Letteratura:

1. Ergun Y, et al: Interazioni farmaco-farmaco in pazienti che utilizzano inibitori della tirosin-chinasi: uno studio retrospettivo multicentrico. J BUON 2019; 24(4): 1719-1726.
2. Sharma M, et al.: L’uso concomitante di inibitori della tirosin-chinasi e inibitori della pompa protonica: prevalenza, fattori predittivi e impatto sulla sopravvivenza e sull’interruzione della terapia negli adulti anziani con cancro. Cancro 2019; 125(7): 1155-1162.
3. Binkhorst L, et al.: Prescrizione ingiustificata di SSRI inibitori del CYP2D6 in donne trattate con tamoxifene. Breast Cancer Res Treat 2013: 139(3): 923-929.
4. Grandt D, Lappe V, Schubert I: BARMER Arzneimittelreport 2018. Berlino.
5. Bates DW, Gawande AA: Migliorare la sicurezza con la tecnologia informatica. N Engl J Med 2003; 348(25): 2526-2534.
6. Mosholder AD, et al: Rischi cardiovascolari con l’azitromicina e altri farmaci antibatterici. N Engl J Med 2013; 368(18): 1665-1668.
7. Pharma L: Lettera rossa Citalopram. 2012.
8. FDA statunitense, FDA Drug Safety Commniation: Ritmi cardiaci anomali associati a dosi elevate di Celexa (citalopram hydrobromide). 2011.
9. Wu WT, et al: Esiti cardiovascolari associati all’uso clinico di Citalopram e Omeprazolo: uno studio di coorte basato sulla popolazione nazionale. J Am Heart Assoc 2019; 8(20): e011607.
10. Machado-Duque ME, et al: Farmaci con potenziale anticolinergico e rischio di cadute con frattura dell’anca nei pazienti anziani: uno studio caso-controllo. J Geriatr Psychiatry Neurol 2018; 31(2): 63-69.
11. Marcum ZA, et al: Uso di farmaci anticolinergici e cadute nelle donne in postmenopausa: risultati dello studio di coorte Women’s Health Initiative. BMC Geriatr 2016; 16: 76.
12. Ablett AD, et al: Un elevato carico anticolinergico è associato ad una storia di cadute nell’anno precedente in donne di mezza età: risultati dell’Aberdeen Prospective Osteoporosis Screening Study. Ann Epidemiol 2018; 28(8): 557-562 e2.
13. Chatterjee S, et al: Rischio di mortalità associato all’uso di anticolinergici negli anziani residenti in case di cura con depressione. Farmaci Invecchiamento 2017; 34(9): 691-700.
14. Lattanzio F, et al: Carico anticolinergico e mortalità a 1 anno tra i pazienti anziani dimessi da un ospedale per acuti. Geriatr Gerontol Int 2018; 18(5): 705-713.
15. Corsonello A, et al: L’eccesso di rischio di mortalità associato al carico anticolinergico tra i pazienti anziani dimessi da un ospedale per acuti con sintomi depressivi. Eur J Intern Med 2019; 61: 69-74.
16. Kiesel EK, Hopf YM, Drey M: Un punteggio di carico anticolinergico per i prescrittori tedeschi: sviluppo del punteggio. BMC Geriatr 2018; 18(1): 239.
17. Hasenfuss G, et al.: Klug entscheiden: Non si può fare con le combinazioni di farmaci. Dtsch Arztebl 2021; 118(12): A-630.
18. Dreischulte T, et al.: L’uso combinato di farmaci antinfiammatori non steroidei con diuretici e/o inibitori del sistema renina-angiotensina nella comunità aumenta il rischio di lesioni renali acute. Kidney Int 2015; 88(2): 396-403.
19. Arfe A, et al: Farmaci antinfiammatori non steroidei e rischio di insufficienza cardiaca in quattro Paesi europei: studio nidificato caso-controllo. BMJ 2016; 354: i4857.
20. Cho I, et al: Comprendere il comportamento dei medici nei confronti degli avvisi sui farmaci nefrotossici nei pazienti ambulatoriali: un’analisi trasversale. BMC Nephrol 2014; 15: 200.
21. Hertwig R, Erev I: Il divario descrizione-esperienza nella scelta rischiosa. Trends in Cognitive Sciences 2009; 13(12): 517-523.
22. Ludvig EA, Spetch ML: Di cigni neri e monete lanciate: Il divario descrizione-esperienza nella scelta del rischio è limitato agli eventi rari? PLoS One 2011; 6(6): e20262.
23. Cho I, et al: Ampia variazione e modelli di risposta dei medici agli avvisi di interazione farmaco-farmaco. Int J Qual Health Care 2018.
24. Fadden EJ, Longley C, Mahambrey T: Acidosi lattica associata alla metformina. BMJ Case Rep 2021; 14(7).
25. Orloff J, et al.: Sicurezza ed efficacia della metformina nei pazienti con funzione renale ridotta: una revisione sistematica. Diabete Obes Metab 2021.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2023; 21(2): 12-15.