Un breve recordatorio de un vistazo

Las interacciones entre medicamentos son siempre un reto en la práctica clínica diaria. Algunas combinaciones pueden dar lugar a un aumento potencialmente mortal del efecto o a una pérdida indeseable del mismo. Además, los efectos secundarios pueden limitar adicionalmente la calidad de vida de los pacientes. Un breve recordatorio le mantiene al día aquí.

Los pacientes darían más autoridad al título de este post: ¿Me protegen mis médicos de forma segura frente a riesgos evitables debidos a combinaciones inadecuadas de medicamentos? Esto ilustra la norma que debe cumplirse, que va mucho más allá del conocimiento individual del médico de las combinaciones peligrosas de medicamentos e incluye el control de los riesgos evitables del proceso de tratamiento. El AMTS requiere algo más que el reconocimiento y la evitación de combinaciones peligrosas de medicamentos por parte del médico individual. Pero ahora pasemos a lo que el médico debe saber sobre las interacciones entre medicamentos.

Potenciación del efecto mortal de los medicamentos mediante la combinación

Algunas combinaciones de fármacos son un “nunca-acontecimiento”, es decir, nunca deben producirse. Un ejemplo de ello, que también ha dado lugar al envío de una “carta roja”, es la combinación de 5-fluorouracilo (5-FU) con brivudina, que se utiliza para tratar el herpes zóster. La brivudina inhibe la degradación del fármaco quimioterapéutico, por lo que las dosis normales conducen a niveles tóxicos. Se han descrito muertes. Esto hace que la interacción sea especialmente insidiosa, ya que la inhibición de la degradación del 5 FU por la brivudina continúa hasta 4 semanas después de finalizar la ingesta.

Pérdida de eficacia de los medicamentos debido a una combinación inadecuada

La combinación no siempre da lugar a efectos nuevos o mejorados, a veces también es posible una pérdida de efecto, y el problema: esto es especialmente relevante en oncología. Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) se ven especialmente afectados. Utilizados, por ejemplo, en el tratamiento de la LMC, su absorción se reduce mediante el tratamiento simultáneo con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) [1]. Un estudio muestra que aproximadamente uno de cada cuatro pacientes tratados con ITK tomaba también IBP, lo que se asoció a un aumento de la mortalidad [2]. Un riesgo que ni el médico ni el paciente correrían si lo supieran. El ejemplo muestra que las interacciones peligrosas entre medicamentos también pueden ser causadas por medicamentos sin receta. Por lo tanto, la automedicación debe solicitarse, figurar en el plan de medicación y tenerse en cuenta al revisar la terapia. Otro ejemplo de interacción de este tipo es la combinación de tamoxifeno con paroxetina en la profilaxis de la recidiva del carcinoma de mama. El tamoxifeno es un profármaco inactivo cuya activación se produce a través del citocromo P450 (CYP2D6). Por lo tanto, los fármacos que inhiben el CYP2D6 pueden impedir el efecto del tamoxifeno [3]. La paroxetina es un fuerte inhibidor del CYP2D6 y, por tanto, no debe prescribirse junto con tamoxifeno.

Otros efectos secundarios clínicamente relevantes y evitables de las combinaciones de fármacos

El número de combinaciones de fármacos prescritas es impresionante. Un estudio de los aproximadamente 9 millones de asegurados por BARMER lo cuantificó [4]: En el año considerado, se prescribieron 1860 principios activos farmacéuticos diferentes en régimen ambulatorio. A los pacientes se les prescribieron 454 012 combinaciones diferentes de dos fármacos al mismo tiempo. Esto ilustra que una revisión del contenido sólo es posible con soporte electrónico [5]. No obstante, hay que ser consciente de las interacciones especialmente frecuentes y relevantes y saber cómo evitarlas. Con frecuencia, pero con la misma frecuencia, no se reconocen, por ejemplo, las combinaciones de fármacos que aumentan el riesgo de muerte súbita cardiaca.

Riesgo farmacológico de arritmias ventriculares y muerte súbita cardiaca

Los fármacos que provocan una prolongación del intervalo QT en el ECG pueden desencadenar arritmias cardiacas potencialmente mortales, las llamadas arritmias torsades de pointes. Un riesgo que puede aumentar al combinar varios fármacos prolongadores del intervalo QT. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de fármacos con prolongación del intervalo QT, a menudo está explícitamente contraindicada. Cuando se prescriben medicamentos con riesgo de muerte súbita cardiaca, es probable que el registro de un ECG muestre una prolongación del intervalo QT. La hipopotasemia aumenta el riesgo de arritmias peligrosas. El riesgo de muerte súbita cardiaca está bien documentado para la azitromicina [6], así como para los antibióticos macrólidos y las fluoroquinolonas. En el caso del citalopram/escitalopram, el riesgo es tan grande que se han emitido cartas rojas y se ha revocado la aprobación de la dosis única más alta [7,8]. Debe saberse que el omeprazol aumenta los niveles activos de citalopram en un 50% [9]. ¡Una combinación que debe evitarse a toda costa! Encontrará una lista de fármacos que prolongan el intervalo QT en www.crediblemeds.org (previo registro).

Riesgo de efectos secundarios anticolinérgicos

En el caso de algunos medicamentos como los antieméticos, los medicamentos para el Parkinson, los espasmolíticos, los broncodilatadores y los midriáticos, los efectos anticolinérgicos son el principal efecto del medicamento y son los deseados. Sin embargo, con muchos otros medicamentos, los efectos anticolinérgicos son efectos secundarios indeseables de la terapia. Estos efectos adversos – que se muestran en el resumen 1 – no sólo limitan la calidad de vida, sino que también son peligrosos. Un estudio de casos y controles en personas mayores demostró que el tratamiento con fármacos que tienen efectos anticolinérgicos pronunciados duplicaba el riesgo de caídas y de fractura del cuello femoral [10]. Ya se sabía que los fármacos con efectos secundarios anticolinérgicos aumentan la tasa de caídas en las mujeres mayores [11]. Otro estudio muestra ahora que este riesgo no sólo está presente en las mujeres mayores, sino ya en las más jóvenes [12]. Los fármacos anticolinérgicos también provocan un aumento de la mortalidad y de los síntomas de demencia. Un estudio describió un aumento del 31% en la mortalidad de los pacientes ancianos en residencias cuando se les trataba con múltiples fármacos anticolinérgicos [13]. También se ha demostrado una mayor mortalidad en los pacientes ancianos que toman medicación anticolinérgica tras el alta hospitalaria [14,15].

Por ello, si es posible, debe evitarse el tratamiento simultáneo con varios medicamentos con efectos secundarios anticolinérgicos. Para ello, hay que saber de qué principios activos farmacéuticos se trata. En 2018, un grupo de trabajo de Múnich fusionó los sistemas de clasificación existentes. Se identificaron un total de 104 sustancias farmacológicas con efectos anticolinérgicos menores, 18 sustancias con efectos anticolinérgicos moderados y 29 sustancias con efectos anticolinérgicos fuertes [16]. Las sustancias farmacológicas con un fuerte efecto anticolinérgico según Kiesel y colaboradores se muestran en la Tabla 2.

Otras interacciones críticas que debe conocer

En la revista médica alemana (Deutsches Ärzteblatt) se ha publicado una selección de combinaciones de medicamentos especialmente críticas como recomendaciones para tomar decisiones acertadas y “no seguir” (Tab. 1) .

Por último, un clásico, el “Triple Whammy

En realidad, la peligrosa combinación de inhibidores de la ECA (o antagonistas de los receptores AT1), diuréticos y AINE, que también puede denominarse “nefrectomía química”, ya debería ser suficientemente conocida y evitada. Sin embargo, los análisis de los pacientes asegurados por BARMER muestran que en casi uno de cada diez pacientes con un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores AT1, se prescribieron al mismo tiempo un diurético y un AINE [4]. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor AT1 reducen la tasa de filtración glomerular, los diuréticos reducen el volumen intravascular y los AINE inhiben el flujo sanguíneo renal dependiente de las prostaglandinas. La insuficiencia renal aguda, definida como un aumento de al menos el 50% de la creatinina sérica, se produce en uno de cada 158 pacientes en el plazo de un año con esta combinación .

Riesgos debidos a interacciones de medicamentos y enfermedades

Pero las interacciones de riesgo no sólo existen entre medicamentos. Además de las interacciones entre medicamentos, también deben tenerse en cuenta las interacciones entre medicamentos y enfermedades. La prescripción (o automedicación) con AINE en pacientes con insuficiencia cardiaca, por ejemplo, conduce a un aumento de los síntomas de insuficiencia cardiaca por retención de líquidos y aumenta la frecuencia de hospitalización – evitable [19]. La acidosis láctica causada por la prescripción de metformina en caso de deterioro de la función renal también pertenece a esta categoría – realmente conocida pero regularmente ignorada [20]. Y ese es quizá el mensaje más importante de este artículo: ¡Considere también los riesgos de interacción que aún no haya observado usted mismo! Los humanos no tienen un talento especial para tratar con sensatez los riesgos muy poco frecuentes [21,22], esto también se aplica a los médicos para tratar los riesgos de las interacciones [23]. Por otro lado, ¿no utiliza el cinturón de seguridad en su coche, aunque probablemente aún no le haya salvado la vida? Sobre la acidosis láctica: Existe [24], en Alemania quizá 30-50 casos al año, alrededor del 30-50% son mortales. Asimismo, una revisión sistemática muestra que al menos una TFGe <30 ml/Min. mit einem erhöhten – in etwa verdoppelten – Risiko für Laktatazidose verbunden ist, während bei>45 ml/min. no es así y la metformina se asocia a una menor morbilidad [25].

Consecuencias y recomendaciones para la práctica

Un primer paso necesario para mejorar el AMTS es mantener un plan de medicación, especialmente para los pacientes con polifarmacia. Debe estar completo y llevarlo consigo en cada visita al médico. Una cuestión que, por desgracia, suele faltar en la práctica: los pacientes con polifarmacia suelen ser incapaces de proporcionar información sobre los medicamentos que toman y a menudo falta un plan de medicación actualizado y completo. Explique a sus pacientes la necesidad de un plan de medicación y proporcione apoyo cuando sea necesario. La exhaustividad es importante aquí: los pacientes con multimorbilidad son tratados con medicación por 3-5 médicos. Documentar las recetas del médico de cabecera es un comienzo, pero aún no es la solución al problema. El siguiente paso es la comprobación, con ayuda del software, de cada prescripción, también en cuanto a su compatibilidad con la medicación general del paciente (incluida la automedicación). Al menos en el caso de los pacientes con polifarmacia, la medicación total debe revisarse periódicamente, es decir, al menos una vez al año. Esto no sólo incluye la comprobación de interacciones peligrosas, sino que comienza con el examen de la indicación, la selección de la sustancia activa -teniendo en cuenta la edad del paciente- y también la dosificación -especialmente teniendo en cuenta la función renal, es decir, la tasa de filtración glomerular-.

La formación sobre los riesgos del AMTS como proceso continuo

Normalmente, un médico receta entre 20 y 50 medicamentos de forma regular [4]. Para mejorar el AMTS, por tanto, ocúpese primero de los medicamentos que prescribe con frecuencia. Identifique las interacciones de estos medicamentos que desee reconocer y evitar, y revise sus recetas para detectarlas. Asegúrese de estar informado sobre las nuevas señales de riesgo de los medicamentos. Esto es posible, por ejemplo, suscribiéndose al correo gratuito sobre seguridad de los medicamentos de la Comisión de Medicamentos de la Asociación Médica Alemana (www.akdae.de/Service/Newsletter/index.php). La directriz S2K “Terapia farmacológica en la multimorbilidad”, que será publicada por la AWMF en unos meses y ampliada continuamente como directriz viva, también proporcionará un apoyo importante. Y por último, pero no por ello menos importante: no se desanime si no puede resolver todos los problemas en un solo paso.

Mensajes para llevarse a casa

• Una prescripción segura requiere un conocimiento global de la medicación.
• La automedicación también puede provocar interacciones peligrosas.
• Los efectos anticolinérgicos y de prolongación del intervalo QT se asocian a daños relevantes para el paciente y deben ser
  observarse.
• Tenga en cuenta también los riesgos de interacción en las recetas que aún no haya observado usted mismo.
• Utilice un soporte electrónico adecuado para auditar la farmacoterapia.

Literatura:

1. Ergun Y, et al: Interacciones medicamentosas en pacientes que utilizan inhibidores de la tirosina cinasa: Un estudio retrospectivo multicéntrico. J BUON 2019; 24(4): 1719-1726.
2. Sharma M, et al.: El uso concomitante de inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la bomba de protones: Prevalencia, predictores e impacto en la supervivencia y la interrupción del tratamiento en adultos mayores con cáncer. Cáncer 2019; 125(7): 1155-1162.
3. Binkhorst L, et al.: Prescripción injustificada de ISRS inhibidores de CYP2D6 en mujeres tratadas con tamoxifeno. Breast Cancer Res Treat 2013: 139(3): 923-929.
4. Grandt D, Lappe V, Schubert I: BARMER Arzneimittelreport 2018. Berlín.
5. Bates DW, Gawande AA: Mejorar la seguridad con la tecnología de la información. N Engl J Med 2003; 348(25): 2526-2534.
6. Mosholder AD, et al: Riesgos cardiovasculares con azitromicina y otros fármacos antibacterianos. N Engl J Med 2013; 368(18): 1665-1668.
7. Pharma L: Citalopram de letra roja. 2012.
8. U.S.FDA, FDA Drug Safety Commniation: Ritmos cardíacos anormales asociados a dosis elevadas de Celexa (citalopram hidrobromuro). 2011.
9. Wu WT, et al: Resultados cardiovasculares asociados al uso clínico de citalopram y omeprazol: un estudio de cohortes basado en la población nacional. J Am Heart Assoc 2019; 8(20): e011607.
10. Machado-Duque ME, et al: Fármacos con potencial anticolinérgico y riesgo de caídas con fractura de cadera en pacientes ancianos: un estudio de casos y controles. J Geriatr Psychiatry Neurol 2018; 31(2): 63-69.
11. Marcum ZA, et al: Uso de medicación anticolinérgica y caídas en mujeres posmenopáusicas: hallazgos del estudio de cohortes de la iniciativa de salud de la mujer. BMC Geriatr 2016; 16: 76.
12. Ablett AD, et al: Una carga anticolinérgica elevada se asocia a antecedentes de caídas en el año anterior en mujeres de mediana edad: resultados del Estudio Prospectivo de Cribado de la Osteoporosis de Aberdeen. Ann Epidemiol 2018; 28(8): 557-562 e2.
13. Chatterjee S, et al: Riesgo de mortalidad asociado al uso de anticolinérgicos en ancianos residentes en residencias con depresión. Fármacos Envejecimiento 2017; 34(9): 691-700.
14. Lattanzio F, et al: Carga anticolinérgica y mortalidad a 1 año entre los pacientes mayores dados de alta del hospital de cuidados agudos. Geriatr Gerontol Int 2018; 18(5): 705-713.
15. Corsonello A, et al: El exceso de riesgo de mortalidad asociado a la carga anticolinérgica entre los pacientes mayores dados de alta del hospital de cuidados agudos con síntomas depresivos. Eur J Intern Med 2019; 61: 69-74.
16. Kiesel EK, Hopf YM, Drey M: Una puntuación de la carga anticolinérgica para los prescriptores alemanes: desarrollo de la puntuación. BMC Geriatr 2018; 18(1): 239.
17. Hasenfuss G, et al.: Klug entscheiden: No hay nada que hacer con las combinaciones de medicamentos. Dtsch Arztebl 2021; 118(12): A-630.
18. Dreischulte T, et al.: El uso combinado de antiinflamatorios no esteroideos con diuréticos y/o inhibidores del sistema renina-angiotensina en la comunidad aumenta el riesgo de lesión renal aguda. Kidney Int 2015; 88(2): 396-403.
19. Arfe A, et al: Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y riesgo de insuficiencia cardiaca en cuatro países europeos: estudio anidado de casos y controles. BMJ 2016; 354: i4857.
20. Cho I, et al: Comprender el comportamiento de los médicos ante las alertas sobre medicamentos nefrotóxicos en pacientes ambulatorios: un análisis transversal. BMC Nephrol 2014; 15: 200.
21. Hertwig R, Erev I: La brecha descripción-experiencia en la elección arriesgada. Tendencias en ciencias cognitivas 2009; 13(12): 517-523.
22. Ludvig EA, Spetch ML: De cisnes negros y monedas lanzadas: ¿La brecha descripción-experiencia en la elección arriesgada se limita a sucesos poco frecuentes? PLoS One 2011; 6(6): e20262.
23. Cho I, et al: Amplia variación y patrones de las respuestas de los médicos a las alertas de interacción entre medicamentos. Int J Qual Health Care 2018.
24. Fadden EJ, Longley C, Mahambrey T: Acidosis láctica asociada a la metformina. BMJ Case Rep 2021; 14(7).
25. Orloff J, et al.: Seguridad y eficacia de la metformina en pacientes con función renal reducida: Una revisión sistemática. Diabetes Obes Metab 2021.

InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2023; 21(2): 12-15.