Os linfomas cutâneos primários são um grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas de células T ou de células B. Os linfomas de pele são uma das raras formas de cancro de pele. A inspecção clínica tem um papel importante na elaboração de um diagnóstico. O diagnóstico suspeito é frequentemente confirmado nos exames histológicos e imuno-histoquímicos subsequentes. As opções de tratamento dependem, entre outras coisas, da fase da doença tumoral. Especialmente no campo dos linfomas cutâneos de células T, foram desenvolvidas novas estratégias terapêuticas interessantes.
A avaliação da apresentação clínica é de grande importância no diagnóstico do linfoma cutâneo [1]. Para além da inspecção de todo o tegumento, o exame clínico inicial deve incluir a palpação de todas as estações de gânglios linfáticos. Se uma manifestação cutânea não se enquadrar no quadro clínico clássico, pode ser um envolvimento cutâneo secundário de linfoma extracutâneo. Esta é uma importante distinção de diagnóstico diferencial, explicou o Prof. Reinhard Dummer, MD, chefe adjunto do Departamento de Medicina. Director da Clínica Clínica de Dermatologia e Chefe do Centro de Tumores de Pele, Hospital Universitário de Zurique [2]. Os linfomas cutâneos pertencem ao grupo dos chamados linfomas extranodais não-Hodgkin. Os linfomas cutâneos primários manifestam-se inicialmente na pele e não mostram qualquer outro envolvimento de órgãos no momento do diagnóstico, enquanto que nos linfomas cutâneos secundários os sintomas cutâneos são manifestações de linfomas nodais primários disseminados ou de leucemias [1]. Os linfomas cutâneos primários são divididos em linfomas cutâneos de células B (CBCL) e linfomas de células T (CTCL), bem como formas mais raras, de acordo com características clínicas e patogénicas [1]. Os primeiros são, de longe, os mais comuns [1]. Os factores que causam o desenvolvimento de mutações relevantes para os tumores ainda não foram esclarecidos.
CBCL – o olho treinado do especialista e a histologia são centrais
Para clínicos experientes, é possível fazer um diagnóstico provisório do tipo de linfoma de células B presente com base no tamanho e distribuição das lesões, explica o Prof. Dummer [2]. A maioria dos linfomas cutâneos primários de células B (CBCL) correspondem a um dos seguintes subtipos:
Linfoma da zona marginal: Característico são muitas pequenas placas isoladas ou múltiplas placas eritematosas e nódulos sem ulceração com um diâmetro máximo de cerca de 2 a 3 cm [2,3]. As extremidades e o tronco são mais frequentemente afectados.
Linfoma cutâneo primário do centro germinal (linfoma folicular de células B): solitário ou agrupado, azul-vermelho a vermelho-castanho, tipicamente maior (>3 cm), nodular, por vezes com lesões semelhantes a placas [4]. Tipicamente, a linha do cabelo ou a área superior do tronco é afectada. As lesões nas extremidades inferiores são prognosticalmente menos favoráveis.
Linfoma difuso de grandes células B: múltiplas placas eritematosas-lívidas ou nódulos tumorais que confluem em focos maiores e ulceram no curso [4]. As mulheres com mais de 70 anos de idade são as mais frequentemente afectadas.
Um exame histológico suplementar pode muitas vezes confirmar o diagnóstico suspeito. Recomenda-se a realização de uma biopsia ponche para o efeito. Para além do exame imuno-histoquímico, podem ser efectuados outros esclarecimentos (por exemplo, uma sonografia de gânglios linfáticos) para garantir que não se trata de uma manifestação secundária de um linfoma extranodular. Uma “análise de células únicas” dos linfomas de células B da pele mostra que a proporção de células B clonais é inferior a 10%, especialmente nos linfomas da zona marginal. Esta é uma explicação para o facto de a biologia molecular ser bastante pouco fiável nos linfomas cutâneos e para o facto de o teste de clonalidade ser negativo em metade dos casos, disse o orador. CBCL sem outras manifestações têm um prognóstico muito mais favorável do que os linfomas nodais de células B. Em muitos casos, a terapia local é suficiente. Existe também a possibilidade de remoção cirúrgica ou radioterapia. Em casos individuais, a terapia com interferão pode levar a uma remissão completa. De acordo com a directriz, a poli-quimioterapia só é indicada para manifestações extracutâneas [1].
CTCL – há algumas abordagens inovadoras de tratamento
Os linfomas cutâneos primários de células T (CTCL) são um grupo heterogéneo de linfomas que ocorrem na pele e não mostram sinais de doença extracutânea no momento do diagnóstico. Os subtipos de CTCL têm uma variedade de características clínicas, histológicas e moleculares e podem ter um curso indolente ou muito agressivo [5]. É essencialmente feita uma distinção entre micose fungoides (Fig. 1), síndrome de Sézary, linfomas CD30+ e entidades raras. O diagnóstico é baseado numa integração dos achados clínicos e patológicos. A classificação TNM de acordo com Olsen é utilizada para a encenação do CTCL (Tab. 1) [8].
No campo da investigação translacional e do desenvolvimento de novas terapias medicamentosas, muito aconteceu no passado recente, incluindo a aprovação no mercado das terapias baseadas em anticorpos mogamulizumab e brentuximab (Fig. 2) [8]. Sabe-se que as quimiocinas são citocinas quimiotáticas que estão envolvidas na impressão de células T ingénuas e na função das células T reguladoras, entre outras coisas [6]. Como é agora conhecido, os linfócitos de pele expressam certos receptores de quimiocinas. O receptor de quimiocina C-C tipo 4 (CCR4) é frequentemente expresso em células cancerosas de linfoma cutâneo de células T. O Mogamulizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao CCR4, destruindo assim as células T degeneradas. Enquanto tratamentos como o metotrexato reduzem tanto os linfócitos normais como os tumores, o anticorpo mogamulizumab reduz selectivamente as células clonais. “Com esta redução de células clonais, os linfócitos saudáveis têm novamente mais espaço e podemos assim ajudar o sistema imunitário destes doentes a melhorar novamente”, disse o orador. O Mogamulizumab (Poteligeo®) é aprovado na Suíça para o tratamento de doentes adultos com micose fungóide recidivante ou refractária ou síndrome de Sézary, com eficácia insuficiente de pelo menos uma terapia sistémica anterior [7]. “A outra nova droga que é agora muito utilizada é o brentuximab”, relata o Prof. Dummer [2]. Trata-se de um anticorpo que transporta uma toxina que ataca o antigénio CD30 em células T malignas e mata esta população celular. Na Suíça, o brentuximab (Adcetris®) é indicado para pacientes adultos com linfoma cutâneo de células T CD30+ que mostram progressão na terapia sistémica ou não são adequados para outra terapia sistémica [7]. Os pacientes com micose fungóide convencional, caracterizada por uma baixa expressão de CD30, também podem ser tratados com sucesso com ele, explica o orador.
Neoplasia de células dendríticas plasmocitóides blásticas (BPDCN)
BPDCN é uma neoplasia hematológica muito rara e geralmente agressiva de precursores de células dendríticas plasmocitóides imaturas com carácter mielóide e linfóide [3]. Lesões cutâneas singulares ou multiloculares, frequentemente contusiformes, são a manifestação inicial mais comum. O Prof. Dummer descreve o caso de um paciente que teve um diagnóstico clínico suspeito confirmado por histologia/biópsia de perfuração e imunofenotipagem (CD4, CD56, CD123, TCL-1) [2]. Um aspecto avermelhado-lívido é muito característico de BPDCN. “Parece uma hemorragia”, acrescenta o orador [2]. Dependendo da idade, comorbidades, estado geral e preferências do paciente, bem como a disponibilidade de uma doação alogénica de células estaminais, é realizado um tratamento intensivo de indução seguido de um transplante potencialmente curativo de células estaminais ou uma terapia menos intensiva orientada para sintomas com intenção não curativa [3]. Uma nova opção de terapia medicamentosa foi aprovada na UE desde Novembro de 2020. Tagraxofusp pode ser utilizado como monoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com BPDCN. Consiste numa toxina de fusão da difteria truncada (DT) ligada à interleucina-3 humana recombinante (IL-3) para atingir células CD123-expressoras. Tagraxofusp inibe irreversivelmente a síntese proteica das células alvo, inactivando o factor de alongamento, o que leva à apoptose [1]. Esta opção de tratamento não está actualmente aprovada na Suíça.
Congresso: Semana de formação avançada em dermatologia prática e venereologia
Literatura:
- Dippel E, et al: S2k-Guidelines – Linfomas cutâneos (ICD10 C82 – C86): Actualização 2021. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(4): 537-554.
- “Update Diagnosis and Therapy of Rare Tumours and Cutaneous Lymphomas”, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, 28th Advanced Training Week for Practical Dermatology and Venereology, 12.-16.07.2022.
- Onkopedia, www.onkopedia.com/de, (último acesso 16.09.2022)
- Heinzerling L, et al: Linfomas cutâneos. In: Terapia de tumores baseada em drogas em dermato-oncologia. 2014; Springer: Berlim, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-24837-5_3
- Dummer R, et al: Linfoma cutâneo de células T. Nat Rev Dis Primers 2021; 7(1): 61.
- Huck BR, Kçtzner L, Urbahns K: Pequenas moléculas, grande tempo: terapias de combinação imuno-oncológica de pequenas moléculas. Angew Chem 2018; 130: 4499-4516.
- Informação sobre drogas, www.swissmedicinfo.ch, (último acesso 16.09.2022)
- Pujol RM, Gallardo F: Linfomas Cutâneos – Parte I: Micose Fungoides, Síndrome de Sézary, e CD30+ Transtornos Linfoproliferativos Cutâneos. Actas Dermosifiliogr 2021; 112(1): 14-23.
- Olsen E, et al: Revisões à encenação e classificação de micose fungóide e síndrome de Sezary: uma proposta da Sociedade Internacional para Linfomas Cutâneos (ISCL) e a task force de linfomas cutâneos da Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC). Sangue 2007; 110: 1713-1722.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2022; 32(5): 30-31
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2022; 10(5): 32-33
