Esta síndrome auto-inflamatória rara, causada por uma mutação genética, foi descrita pela primeira vez em 1962 pelos médicos ingleses Thomas James Muckle e Michael Vernon Wells. A síndrome de Muckle-Wells é uma das síndromes periódicas associadas à criopirina, caracterizada por ataques recorrentes de febre e sintomas inflamatórios. Os doentes são normalmente afectados na infância.
Para além da síndrome de Muckle-Wells (MWS), as síndromes periódicas associadas à criopirina também incluem a síndrome auto-inflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS) e a síndrome neurológico-cutâneo-articular infantil crónica (CINCA) (Quadro 1). As síndromes autoinflamatórias febris resumidas sob o acrónimo “CAPS” são causadas por mais de 60 mutações diferentes, principalmente no gene NLRP3 no cromossoma 1 (locus genético 1q44). Este gene codifica a proteína criopirina, que é o principal componente do inflamassoma NLRP3. O defeito genético leva a uma produção excessiva de interleucina-1β (IL-1β) e IL-18 e, consequentemente, a uma reação inflamatória sistémica [2]. Em contraste com a autoimunidade, a auto-inflamação envolve uma ativação excessiva do sistema imunitário inato sem formação de auto-anticorpos ou células T específicas do antigénio [1]. Todas as síndromes febris auto-inflamatórias estão associadas a um risco a longo prazo de desenvolver amiloidose amiloide A. Em doentes com CAPS, a produção de IL-1β é cinco vezes mais elevada do que em pessoas saudáveis [9]. Isto leva a um aumento dos marcadores inflamatórios, como a PCR (proteína C-reactiva) e a SAA (amiloide sérica) [9]. A inibição da IL-1β interrompe o mecanismo de feedback positivo e leva a uma normalização da produção de IL-1β.
Atividade inflamatória crónica como caraterística
Em comparação com a FCAS, em que as recaídas duram 12-48 horas, as recaídas de até 3 dias são comuns na MWS e são acompanhadas por cefaleias, dores articulares e musculares (Tabela 2) [1]. Normalmente, os factores desencadeantes típicos não são reconhecíveis, embora o frio, o stress e/ou a fadiga possam atuar como factores desencadeantes. Em cerca de 25% dos doentes, a amiloidose sistémica AA desenvolve-se como resultado da inflamação crónica, que pode levar à insuficiência renal à medida que a doença progride. Além disso, é frequente encontrar uma deficiência auditiva neurossensorial. Na MWS, a perda auditiva neurossensorial pode progredir para a surdez completa [2].
Os doentes com CINCA podem também sentir dores consideráveis devido à atividade inflamatória contínua no cérebro, nas articulações e nos músculos e, se não forem tratados, a meningite asséptica, a atrofia cerebral, as convulsões, a surdez do ouvido interno, a artrite deformante e o encerramento prematuro das placas de crescimento são consequências possíveis [1].
A inibição da IL-1 revelou-se eficaz
[1,3]Enquanto os sintomas de casos ligeiros de FCAS podem normalmente ser controlados evitando a exposição ao frio, nas formas graves de MWS ou CINCA, é recomendada uma terapia orientada com uma intervenção no efeito pró-inflamatório da IL-1β . O tratamento com os antagonistas dos receptores de IL-1, anakinra e canakinumab, foi capaz de alcançar o controlo completo dos sintomas em doentes com CAPS. A IL-1β é predominantemente segregada por monócitos/macrófagos e é um mediador de reacções inflamatórias locais e sistémicas com produção de citocinas pró-inflamatórias [4]. Na Suíça, o bloqueador de IL-1β canakinumab (Ilaris®) está autorizado para o tratamento da CAPS em crianças com 2 anos ou mais [8]. O anticorpo desenvolve propriedades anti-inflamatórias ligando-se à interleucina-1β e bloqueando a citocina pró-inflamatória [5]. O canakinumab é geralmente administrado de oito em oito semanas numa dose única por injeção subcutânea. Os medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e os glucocorticóides podem ser utilizados a curto prazo durante as crises. Estes medicamentos anti-inflamatórios aliviam os sintomas mas não intervêm na patogénese subjacente [9].Na SMM, o prognóstico a longo prazo é principalmente afetado negativamente pela amiloidose e pela deterioração da função renal, e a perda de audição é também uma complicação significativa a longo prazo [6]. No CINCA, o prognóstico a longo prazo depende da gravidade do envolvimento do sistema nervoso, dos sentidos e das articulações [6]. As artropatias hipertróficas podem conduzir a incapacidades graves. As crianças com CINCA podem sofrer de perturbações do crescimento durante o curso da doença. O prognóstico a longo prazo da FCAS é geralmente bom, mas a qualidade de vida pode ser afetada por episódios recorrentes de febre [6].
Estudo de caso: diagnóstico de MWS num homem de 25 anos
[10]Foi publicado um estudo de caso na Reumatología Clínica, uma das principais revistas de reumatologia do mundo de língua espanhola, em que os sintomas inicialmente atribuídos à doença de Still se revelaram ser MWS como resultado de um teste genético . O doente teve episódios recorrentes de febre persistente desde os dois anos de idade, ocorrendo uma ou duas vezes por ano. A hepatoesplenomegalia foi detectada durante um exame pediátrico. Tinha também dores articulares e musculares sem sinais de inflamação; além disso, tinha uma história de vários episódios de dores abdominais e erupções cutâneas. A história familiar de episódios recorrentes de febre ou de doença do tecido conjuntivo era negativa. O doente foi examinado nos serviços de pediatria, reumatologia, hematologia e medicina interna, onde foi inicialmente feito o diagnóstico de doença sistémica de Still. Foram utilizados AINEs e paracetamol para o tratamento. As análises laboratoriais revelaram uma leucocitose persistente e um aumento das proteínas de fase aguda, da PCR e da velocidade de sedimentação dos eritrócitos. No entanto, os valores da ferritina, do fator reumatoide, dos anticorpos antinucleares (ANA), do sistema do complemento e das imunoglobulinas foram sempre negativos ou dentro dos limites da normalidade.Quando o doente tinha 23 anos, foi detectada proteinúria na gama nefrótica sem qualquer alteração do sedimento. Como se suspeitava que a proteinúria poderia estar relacionada com a ingestão de AINEs ou com o processo inflamatório subjacente, foi pedida uma biopsia renal, na qual foi detectada amiloidose secundária. Tendo em conta os achados clínicos e os resultados das análises descritas e o desenvolvimento de amiloidose renal, foi decidido reconsiderar o diagnóstico de M. Ainda assim, foi reconsiderado. Neste contexto, foi esclarecida a suspeita diagnóstica de uma doença auto-inflamatória sistémica hereditária. Como o resultado de um teste genético foi positivo para uma mutação do gene NLRP3 e devido às manifestações clínicas descritas, o diagnóstico deixou de ser a doença de Still e passou a ser a síndrome de Muckle-Wells.
Mensagens para levar para casa
- Deve ser considerada uma síndrome auto-inflamatória no caso de febre recorrente periódica mas não progressiva, acompanhada de um aumento dos parâmetros inflamatórios.
- O diagnóstico da CAPS é efectuado com base nos sintomas clínicos antes de ser confirmado geneticamente. A distinção entre a FCAS, a MWS e a CINCA/NOMID pode ser extremamente difícil devido à sobreposição de sintomas. Baseia-se nos sintomas clínicos e no historial médico do doente.
- De acordo com descobertas recentes, a interleucina (IL)-1 é produzida em excesso na CAPS e desempenha um papel importante na etiopatogénese.
- Na MWS, o anticorpo anti-IL-1 canakinumab demonstrou ser muito eficaz na contenção dos processos inflamatórios
Literatura:
- Pankow A, et al: O que é certo no tratamento das febres auto-inflamatórias? [What is confirmed in the treatment of autoinflammatory fever diseases?]. Internist (Berl) 2021; 62(12): 1280-1289.
- Flexikon, https://flexikon.doccheck.com/de/Cryopyrin-assoziiertes_periodisches_Syndrom, (último acesso em 11/06/2024).
- Malcova H, et al: Inibidores de IL-1 no tratamento de síndromes de febre periódica monogénica: do passado às perspectivas futuras. Front Immunol 2020; 11: 619257. doi: 10.3389/fimmu.2020.619257.
- Mittermeir R, et al: Síndromes auto-inflamatórias com febre periódica. Swiss Med Forum 2021; 21(2930): 509-513.
- Pharmawiki: Canakinumab, www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Canakinumab, (último acesso em 11/06/2024).
- Hospital Universitário de Tübingen: Autoinflammation Reference Centre, www.medizin.uni-tuebingen.de/files/view/a4oE07pjbJvE1bZDVrGyQ5L6/CAPS.pdf, (último acesso em 11.06.2024).
- “Recommendations for therapy with interleukin-1β blocking agents”, https://dgrh.de/Start/Publikationen/Empfehlungen/Medikation/Anakinra.html, (último acesso em 11/06/2024)
- Swissmedic: Informações sobre os medicamentos,
www.swissmedicinfo.ch, (último acesso em 11/06/2024) - Kuemmerle-Deschner JB, Haug I: Canakinumab em doentes com síndrome periódica associada à criopirina: uma atualização para os médicos. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5(6): 315-329.
- Solís Marquínez MN, García Fernández E, Morís de la Tassa J: Febre periódica: da doença de Still à síndrome de Muckle-Wells. Reumatol Clin (Engl Ed). 2019 Set-Out;15(5): e39-e40.
GP PRACTICE 2024; 19(6): 36-37
