Fundamentos, diagnóstico y un nuevo enfoque de terapia molecular

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La hipertensión pulmonar (HP) afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. Se asocia a un mal pronóstico para los pacientes. Diferentes causas provocan un aumento de la poscarga ventricular derecha, que puede conducir a un agrandamiento e hipertrofia del corazón derecho con insuficiencia cardiaca derecha [1]. Según el desencadenante de la PH, se divide en cinco grupos diferentes. Los pacientes que tienen una predisposición genética pertenecen al grupo 1 de la HP, la hipertensión arterial pulmonar precapilar (HAP), y se caracterizan como pacientes con HAP hereditaria [2]. La HP precapilar se define por una presión arterial pulmonar media (PAP) elevada de >20 mmHg y una resistencia vascular pulmonar de >2 WU medida en el catéter cardiaco derecho con una presión de oclusión arterial pulmonar (PAWP) normal ≤15 mmHg [1]. La HAP es una enfermedad rara con una prevalencia aproximada de 15-60 personas por millón [3]. Debido a la hiperproliferación de las células de la pared vascular en los tramos precapilares de la circulación pulmonar, aumentan la resistencia vascular pulmonar y la presión arterial pulmonar [4]. Se encuentra una causa genética en el 85% de los casos de HAP familiar y en aproximadamente el 15-20% de los casos esporádicos [5]. Con diferencia, las variantes más patógenas (también llamadas mutaciones) se encuentran en el gen del receptor 2 de la proteína morfogenética ósea(BMPR2). Además, hasta la fecha se han descrito otros 17 genes que pueden ser causantes del desarrollo de la HAP [2,6]. Muchos de estos genes forman parte de la vía de señalización BMPR2, que por tanto desempeña un papel central en la patogénesis de la enfermedad. Hasta el momento, existen tres clases diferentes de sustancias aprobadas para el tratamiento de la HAP. Entre ellos se encuentran las prostaglandinas, los antagonistas de los receptores de endotelina, los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 o los estimuladores de la guanilato ciclasa. Los dos últimos controlan la vía de señalización del óxido nítrico. Todos los fármacos aprobados hasta ahora actúan como vasodilatadores de las arterias pulmonares. En cambio, existe un nuevo enfoque terapéutico molecular que, por primera vez, amplifica la vía de señalización BMPR2 y aborda así por primera vez la causa de la HAP.

Vía de señalización BMPR2

Dresdale describió por primera vez un grupo familiar de la enfermedad ya en 1954 [7]. En las familias con HAP autosómica dominante se identificó en 2000 un locus de vinculación en el cromosoma 2q31-32 [8] y se describieron mutaciones del gen BMPR2 [9–11]. Hasta la fecha, se han descubierto más de 800 variantes patogénicas en el gen BMPR2 [12]. La mayoría de las mutaciones se identificaron en un solo paciente con HAP. Las mutaciones recurrentes se resumen en la figura 1.

El gen BMPR2 codifica el receptor transmembrana de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2). Forma parte de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento celular, la diferenciación, la homeostasis de los tejidos y el desarrollo. El receptor BMPR2 regula el crecimiento y la función de los vasos sanguíneos, sobre todo en los pulmones. La expresión de BMPR2 se reduce principalmente en los portadores de la mutación B MPR2, pero también en los pacientes con HAP sin mutación BMPR2 [13,14]. El receptor se activa cuando las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) se unen como ligandos y desencadenan una cascada de señalización (Fig. 2).

Después de que los ligandos se unan al receptor BMPR2, éste forma un complejo con un receptor de tipo 1 (ALK 1/2/3/6). En la cascada de señalización implicada en la HAP, reviste especial importancia el complejo de BMPR2 con el receptor de tipo 1 ALK1 y el correceptor endoglina. A continuación, se produce la fosforilación y activación de las proteínas Madres Contra el Decapentaplejia Homóloga (SMAD) 1/5/8 en el interior de la célula y de la proteína SMAD4. Juntos se trasladan al núcleo celular y actúan como factores de transcripción (Fig. 2) . Allí controlan la expresión de varios genes, lo que conduce a un aumento de la apoptosis y a la inhibición de la proliferación celular.

Esta vía de señalización antiproliferativa BMPR2 (también llamada vía de señalización BMP-GDF) está en equilibrio con otra vía de señalización pro-proliferativa de la superfamilia TGF-β. En la HAP, la homeostasis de estas dos vías de señalización deja de estar presente y se produce un aumento de la proliferación celular. La contrapartida de la vía de señalización BMPR2 es la vía de señalización Activina (también denominada vía de señalización TGF-β-Activina-Nodal). Esto incluye otros ligandos, receptores tipo 1, tipo 2 y proteínas SMAD. Los receptores transmembrana del receptor de activina IIA o IIB forman un complejo con un receptor de tipo 1 (ALK 4/5/6), que se activa por la unión de activinas. En lugar de las proteínas SMAD1/5/8, como en la vía de señalización BMPR2, aquí son las SMAD2/3 las responsables de la transducción de señales. Éstas también se unen a SMAD4 y se desplazan del citoplasma al núcleo para activar o inhibir genes específicos. Su efecto sobre la expresión génica es pro-proliferativo y, por tanto, muestra un efecto completamente opuesto a la vía de señalización anti-proliferativa BMPR2 descrita anteriormente.

Si este equilibrio se ve alterado por variantes patogénicas en los genes implicados, cambia a un patrón de expresión proproliferativo (Fig. 2) . Las células musculares lisas, las células endoteliales y los fibroblastos de los pequeños vasos pulmonares hiperproliferan. Esto puede dar lugar a la formación de las denominadas lesiones plexiformes, que pueden ir acompañadas, entre otras cosas, de la oclusión completa de las arteriolas pulmonares.

Sotatercept, un ligando de activina trampa

Sotatercept es un fármaco que aborda por primera vez las causas moleculares de la HAP. Se trata de una “proteína de fusión Fc” formada por el dominio extracelular del receptor IIA de la activina y el fragmento Fc de la inmunoglobulina IgG1. Así, se une a todos los ligandos que también se unen al receptor IIA de la activina y por ello se denomina trampa de ligando de activina. El desequilibrio resultante de la actividad reducida de la vía de señalización antiproliferativa BMPR2 en la HAP se corrige mediante la inhibición de la vía de señalización pro-proliferativa activina por el sotatercept [15] (Fig. 3).

El estudio de fase 2 PULSAR evaluó la eficacia, tolerabilidad y seguridad de sotatercept en pacientes con HAP. La resistencia vascular pulmonar como criterio de valoración primario se redujo en una media de 3 unidades Wood (WU) a las 24 semanas en los pacientes con HAP que ya recibían un tratamiento con dos o tres fármacos [16]. En el posterior ensayo STELLAR de fase 3, el criterio de valoración primario de la distancia recorrida a pie en 6 minutos aumentó una media de 34,4 m en el grupo de sotatercept en comparación con el grupo placebo [15]. Basándose en los prometedores resultados, el sotatercept se está investigando actualmente en otros cuatro ensayos de fase 3 controlados con placebo. La terapia con sotatercept representa un nuevo enfoque que aborda los cambios moleculares de la HAP y ampliará las opciones de tratamiento de esta enfermedad en un futuro próximo.

Otros genes PAH

Además del gen BMPR2, se conocen otros 17 genes causantes de la HAP [17]. La figura 4 muestra la frecuencia de los diferentes genes PAH.

Por ejemplo, los correceptores de BMPR2, ALK1(ACVRL1) y endoglina(ENG) [18,19], el ligando de BMPR2 BMP9(GDF2) [20] o el gen SMAD9 [21] pueden estar alterados.

Se han descrito mutaciones del gen EIF2AK4 como causa de la enfermedad venooclusiva pulmonar (EVPO) y la hemangiomatosis capilar pulmonar, [22]. Ambas enfermedades pertenecen a la HAP, pero se diferencian clínica y fisiopatológicamente por la afectación primaria de las vénulas o capilares postcapilares. En la HAP idiopática, en cambio, hay cambios vasculares en las arteriolas precapilares. Distinguir claramente entre HAP y EVOP suele ser clínicamente muy difícil, pero significativo, ya que la terapia con fármacos específicos para la HAP puede provocar edema pulmonar y, por tanto, un deterioro significativo en los pacientes con EVOP. Por ello, las pruebas genéticas pueden contribuir a un diagnóstico correcto y, por tanto, a evitar un tratamiento incorrecto [2,23].

En algunas familias con HAP, se encontraron cambios patogénicos coexistentes en otro gen de la HAP además de las mutaciones en el gen BMPR2. Sólo los miembros de la familia con una segunda mutación habían desarrollado HAP [24]. Los pacientes con HAP debida a un defecto cardíaco congénito (HAP-CDH) presentaban con mayor frecuencia mutaciones del gen SOX17 [25]. La pérdida de Sox17 en modelos animales provocó malformaciones vasculares y defectos cardíacos [26].

Teniendo en cuenta todos estos hallazgos, es por tanto importante que las pruebas genéticas de los pacientes con HAP o de sus familiares incluyan los 18 genes de la HAP. El método recomendado de elección para ello es la prueba de panel de genes PAH mediante secuenciación de nueva generación [2]. Este método se desarrolló en Heidelberg en 2016 y actualmente se considera un procedimiento estándar [27. Aunque la gran mayoría de los portadores de la mutación padecían HAP, en casos raros también pudo detectarse una variante patogénica causante de la enfermedad en el gen BMPR2 en pacientes con HP tromboembólica crónica o HP en la sarcoidosis [2].

Penetrancia de la enfermedad

El patrón principal de herencia de la HAP es autosómico dominante con penetrancia incompleta. Esto significa que no todos los portadores desarrollarán HAP a lo largo de su vida. En el caso de las variantes patogénicas de BMPR2, la penetrancia es de aproximadamente el 30%. Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad (42%) que los hombres portadores (alrededor del 14%) [28]. También es posible que la enfermedad se “salte” una generación y sólo vuelva a manifestarse en la siguiente [29]. También se ha observado una penetrancia reducida en otros genes PAH [20]. Sin embargo, como hay menos familias con HAP hereditaria y una alteración en otro gen de la HAP, todavía no hay información precisa sobre la penetrancia en estos genes. En la forma familiar de PVOD o hemangiomatosis capilar pulmonar, la penetrancia es cercana al 100% [30]. Aquí se presenta un patrón de herencia autosómico recesivo, es decir, se heredó una variante patogénica en el gen EIF2AK4 de cada pareja de progenitores.

Las pruebas genéticas para la HAP se recomiendan en las nuevas directrices sobre la hipertensión pulmonar

Las pruebas genéticas permiten un diagnóstico preciso y ayudan a prevenir posibles diagnósticos erróneos. Por ello, se recomienda en las nuevas directrices sobre la HAP, especialmente en pacientes con HAP hereditaria, HAP idiopática, HAP inducida por supresores del apetito, EVOP, hemangiomatosis capilar pulmonar y pacientes con HAP asociada a cardiopatías congénitas, así como en niños con HAP [1]. El cuadro clínico y el pronóstico de los pacientes dependen, entre otras cosas, de factores genéticos. Los pacientes con variantes patogénicas de BMPR2 desarrollan HAP a una edad más temprana, están más gravemente afectados hemodinámicamente y tienen un mayor riesgo de morir antes o de necesitar un trasplante [31]. En estos pacientes, un seguimiento más intensivo y una intensificación más rápida de la terapia podrían ser beneficiosos [2]. Además, las pruebas genéticas de familiares sanos pueden identificar a los portadores de variantes patogénicas que tienen un mayor riesgo de enfermedad. En ese caso, pueden beneficiarse de un cribado anual, que debe incluir un examen ecocardiológico, ya que el diagnóstico y el tratamiento precoces también pueden mejorar el pronóstico [32]. Las nuevas directrices establecen explícitamente que a los familiares sanos de familias con mutaciones genéticas se les debe ofrecer asesoramiento genético y diagnóstico [1]. Si los miembros de la familia dan negativo en la prueba de la mutación familiar, tienen el mismo riesgo de desarrollar HAP que la población normal y no es necesario el cribado clínico [1].

Procedimiento de las pruebas genéticas

Tras el asesoramiento genético, se puede extraer sangre EDTA a los pacientes con HAP y enviarla a un centro experto en HAP especializado en genética, como el de Heidelberg, con un formulario de solicitud rellenado conjuntamente por el paciente y el médico a temperatura ambiente. En Heidelberg, se utiliza el panel de genes basado en la secuenciación de nueva generación, especialmente desarrollado y patentado para la HAP. Las directrices también recomiendan el uso de un panel de genes de HAP como nuevo estándar de diagnóstico [1]. La composición genética del panel debe revisarse periódicamente y adaptarse a las últimas investigaciones añadiendo genes de HAP recién descubiertos.

Tras la identificación de las variantes (mutaciones) (probablemente) patogénicas, se puede ofrecer a los familiares pruebas predictivas de la variante familiar tras un asesoramiento genético previo.

Conclusión

A todos los pacientes diagnosticados de HAP idiopática, HAP hereditaria, EVOP, HAP inducida por supresores del apetito, HAP por defectos cardíacos congénitos o HAP infantil se les debe ofrecer asesoramiento genético y diagnóstico [1,2]. Estas pruebas genéticas deben incluir todos los genes HAP conocidos con un panel de genes HAP basado en la secuenciación de nueva generación. Desde el descubrimiento del gen BMPR2 en 2000, la comprensión de la patogénesis de la enfermedad ha mejorado mucho. Con el desarrollo del sotatercept, esto también beneficiará a los pacientes con HAP en un futuro próximo. La HAP es un excelente ejemplo del valor de la búsqueda de causas en la investigación básica, la transferencia de conocimientos a la rutina clínica en forma de diagnósticos genéticos, hasta el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos.

Mensajes para llevarse a casa

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad rara asociada a un mal pronóstico. Se caracteriza por un aumento de la presión arterial pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar.
Algunos pacientes desarrollan la enfermedad debido a una predisposición genética. En la mayoría de estos pacientes, el gen BMPR2 está alterado. Sin embargo, también puede haber variantes patogénicas en otros genes de la vía BMPR2 u otras vías de señalización.
Sotatercept es el primer nuevo enfoque para la hipertensión pulmonar en desarrollo clínico que puede reforzar la vía de señalización BMPR2.

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