En la hipertensión arterial pulmonar, el sotatercept mejoró los criterios de valoración primarios y secundarios y, por tanto, numerosos parámetros de la enfermedad en un estudio de fase 3, además de la terapia combinada estándar. La molécula se dirige a un nuevo mecanismo de acción.
La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad caracterizada por la remodelación proliferativa de las pequeñas arterias pulmonares y el estrechamiento progresivo de las luces [2]. El aumento resultante de la presión en las arterias pulmonares somete al corazón a una gran tensión y provoca el fallo del ventrículo derecho y la muerte. Los tratamientos disponibles en la actualidad incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa-5, antagonistas de los receptores de endotelina, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y agentes dirigidos a la vía de la prostaciclina [3,4]. Administrados solos o en combinación, estos tratamientos mejoran la hemodinámica pulmonar, la capacidad de ejercicio y la supervivencia sin progresión en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La mediana de supervivencia se sitúa entre cinco y siete años tras el diagnóstico [5]. La morbilidad y mortalidad persistentemente elevadas subrayan la necesidad de opciones de tratamiento adicionales dirigidas a nuevas vías de señalización implicadas en el remodelado vascular pulmonar.
La remodelación de los vasos pulmonares afecta a todas las capas de la pared vascular y está impulsada principalmente por el aumento de la proliferación y la disminución de la apoptosis de las células endoteliales y del músculo liso [6]. Investigaciones recientes han destacado el papel de la transducción de señales alterada por miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), incluido el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo II, el receptor de activina tipo IIA (ActRIIA) y los ligandos ActRIIA activina A, activina B, factor de diferenciación del crecimiento 8 (GDF8) y GDF11. Se cree que un cambio hacia la señalización proliferativa y antiapoptótica por parte de estos miembros de la superfamilia TGF-β es un mecanismo importante que impulsa el remodelado vascular pulmonar en pacientes con hipertensión arterial pulmonar [7–9].
Equilibrio entre señales pro y antiproliferativas
Sotatercept es una proteína de fusión de primera clase que consiste en el dominio Fc de IgG humana unido al dominio extracelular de ActRIIA humana, que actúa como una trampa de ligando para miembros seleccionados de la superfamilia TGF-β. Se cree que la inhibición de estos ligandos por el sotatercept reequilibra la homeostasis vascular pulmonar hacia una señalización inhibidora del crecimiento y proapoptótica. En modelos animales de hipertensión pulmonar, el sotatercept inhibió la proliferación celular, promovió la apoptosis y alivió la inflamación en las paredes vasculares, lo que condujo a una remodelación inversa y al restablecimiento de la permeabilidad vascular [9–11].
El estudio de fase 2 PULSAR ya mostró resultados alentadores
En el estudio de fase 2 PULSAR, en el que participaron 106 pacientes que recibían tratamiento de fondo para la hipertensión arterial pulmonar, mejoró la hemodinámica pulmonar (incluidas la resistencia vascular pulmonar y la presión arterial pulmonar), los niveles séricos de péptido natriurético N-terminal tipo B (NT-proBNP) y la capacidad de ejercicio (medida por la distancia de 6 minutos andando) a las 24 semanas de tratamiento con sotatercept administrado por vía subcutánea cada tres semanas a una dosis de 0,3 ó 0,7 mg por kilogramo de peso corporal [12]. Las mejoras se observaron en las primeras 24 semanas de tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de 18 a 24 meses con una terapia continuada con sotatercept [13].
Tras los alentadores resultados del ensayo de fase 2, el sotatercept se ha sometido ahora a la prueba clínica de fase 3 en el ensayo doble ciego STELLAR. “Los datos de nuestro estudio establecen el beneficio clínico del sotatercept como nuevo enfoque para la HAP en combinación con fármacos establecidos, un verdadero cambio de paradigma”, afirmó el primer autor del estudio, el Prof. Marius Höper, director adjunto del Departamento de Neumología y Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Hannover, en el Congreso ACC 2023 de Nueva Orleans [1].
Estudio doble ciego STELLAR con 323 pacientes con HAP
De los 434 pacientes elegibles para el ensayo, 323 fueron aleatorizados y asignados (proporción 1:1) a sotatercept (163 pacientes) o placebo (160 pacientes) en combinación con un tratamiento de fondo estable. Se administró sotatercept o placebo (solución salina) cada 21 días mediante inyección subcutánea. El sotatercept se administró a una dosis inicial de 0,3 mg por kilogramo en la visita 1 y se aumentó hasta la dosis objetivo de 0,7 mg por kilogramo en la visita 2 (día 21, con una ventana temporal de ± 3 días). Los pacientes siguieron recibiendo una dosis de 0,7 mg por kilogramo durante todo el periodo de estudio, a menos que el protocolo justificara una reducción de la dosis.
Las características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio del estudio fueron en general similares en los dos grupos. La población del estudio era relativamente joven (edad media de 47,9 ± 14,8 años), con un tiempo medio desde el diagnóstico de 8,8 años. En total, 198 de los 323 pacientes aleatorizados (61,3%) recibieron terapia triple y 129 (39,9%) recibieron terapia de infusión de prostaciclina en el momento de la inclusión en el estudio.
Mejora de numerosos componentes de la enfermedad
El cambio medio observado con respecto al valor basal en la distancia caminada de 6 minutos en la semana 24 fue de 40,1 m (intervalo de confianza del 95%) en el grupo de sotatercept y de -1,4 m (intervalo de confianza del 95%) en el grupo de placebo (fig. 1) [14]. En el análisis preespecificado del criterio de valoración primario, la mediana del cambio con respecto al valor inicial en la distancia recorrida caminando durante 6 minutos fue de 34,4 m en el grupo de sotatercept y de 1,0 m en el grupo de placebo. Los resultados de un análisis post hoc de la distancia caminada de 6 minutos fueron coherentes con los del análisis preespecificado: La mediana del cambio respecto al valor basal en la semana 24 fue de 34,4 m en el grupo de sotatercept y de 5,4 m en el grupo de placebo. La magnitud del efecto del tratamiento sobre la distancia caminada de 6 minutos fue independiente de los datos perdidos por muerte o deterioro clínico no mortal y similar en la mayoría de los subgrupos predefinidos.
Los ocho primeros criterios de valoración secundarios también se vieron influidos positivamente de forma significativa
El número de pacientes que cumplieron los tres criterios del criterio de valoración de mejoría multicomponente en la semana 24 fue de 63 de 162 (38,9%) en el grupo de sotatercept y de 16 de 159 (10,1%) en el grupo de placebo (p<0,001).
En comparación con el placebo, con el tratamiento con sotatercept se observaron mejoras significativas en el cambio respecto al valor basal en la semana 24 en la resistencia vascular pulmonar, los niveles de NT-proBNP, la clase funcional de la OMS y el modelo de riesgo simplificado francés.
Hubo una diferencia significativa en la distribución del tiempo hasta la primera aparición de muerte o empeoramiento clínico no mortal en los grupos de sotatercept y placebo (p<0,001 mediante la prueba de rangos logarítmicos). Las curvas de Kaplan-Meier mostraron que la separación comenzó pronto (alrededor de la semana 10) y continuó durante el resto del estudio. Tras una mediana de seguimiento de 32,7 semanas en todos los grupos, el cociente de riesgos fue de 0,16 (95%) en el grupo de sotatercept en comparación con el grupo de placebo.
En cuanto al cuestionario de calidad de vida PAH-SYMPACT, en la semana 24, el sotatercept mostró mayores mejoras que el placebo en los dominios de “efectos físicos” y “síntomas cardiopulmonares”. No se encontraron diferencias significativas en la puntuación del impacto cognitivo/emocional PAH-SYMPACT entre los grupos (p=0,16).
Los efectos secundarios que se produjeron con mayor frecuencia en el grupo verum incluyeron hemorragias nasales, somnolencia, telangiectasia, aumento de la hemoglobina, disminución de las plaquetas y aumento de la presión arterial. Sin embargo, no fueron graves, informó Höper.
No es una población de pacientes totalmente representativa
El estudio STELLAR también se publicó en el New England Journal of Medicine (NEJM) simultáneamente a su presentación en el Congreso de la ACC. Sin embargo, los autores del editorial del NEJM, dirigidos por el profesor Darren Taichman, advirtieron de que los resultados no son aplicables a todos los pacientes con HAP. El colectivo estaba formado principalmente por pacientes de clase funcional II o III de la OMS clínicamente relativamente estables (87%); sin embargo, los pacientes con HAP en el contexto de colagenosis mixtas, que representan una proporción significativa en la práctica, estaban infrarrepresentados (15%). Además, se desconoce la durabilidad a largo plazo de la respuesta al tratamiento, por lo que se aconseja una mayor vigilancia [15].
Congreso: ACC 2023
Literatura:
- Hoeper MM: The STELLAR Phase III Trial: A Study Of Sotatercept In Combination With Background Therapy For The Treatment Of Pulmonary Arterial Hypertension; Late-Breaking Clinical Trial IV, ACC-Congress 2023.
- Hassoun PM: Hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 385: 2361-2376.
- Humbert M, et al: 2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023; 61(1): 2200879-2200879.
- Humbert M, et al: 2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022; 43: 3618-3731.
- Hoeper MM, et al: Tendencias temporales de la hipertensión arterial pulmonar: resultados del registro COMPERA. Eur Respir J 2022; 59(6): 2102024-2102024.
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- Guignabert C, Humbert M: Targeting transforming growth factor-β receptors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021;57(2): 2002341-2002341.
- Andre P, et al: Enfoques terapéuticos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar mediante la corrección de la señalización desequilibrada de la superfamilia TGF-β. Front Med (Lausana) 2022; 8: 814222-814222.
- Yung L-M, et al: ACTRIIA-Fc reequilibra la señalización de activina/GDF frente a BMP en la hipertensión pulmonar. Sci Transl Med 2020; 12(543): eaaz5660-eaaz5660.
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- Humbert M, et al: Sotatercept para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 384: 1204-1215.
- Humbert M, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: PULSAR open-label extension. Eur Respir J 2023; 61(1): 2201347-2201347.
- Hoeper MM, et al: Ensayo de fase 3 de sotatercept para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2023; 388: 1478-1490; doi: 10.1056/NEJMoa2213558.
- Taichmann DB, et al: Progresos continuos en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2300324.
CARDIOVASC 2023; 22(3): 26–27
