El endotipado como base para un tratamiento específico

En particular, la rinosinusitis crónica con poliposis nasi (CRSwNP) se asocia a menudo con un alto nivel de sufrimiento y se requieren estrategias terapéuticas personalizadas. Gracias a una mejor comprensión de la génesis inmunológica e inflamatoria de los pólipos nasales, ahora es posible no sólo extirparlos quirúrgicamente, sino también intervenir directamente en los procesos inflamatorios basándose en el endotipado. En este sentido, los fármacos biológicos para los casos graves de RSC-NP están desempeñando un papel cada vez más importante.

Si la inflamación de los senos paranasales dura más de 12 semanas sin una resolución completa de los síntomas, se denomina rinosinusitis crónica (RSC). La terapia es con demasiada frecuencia de ensayo y error, con largos procedimientos hasta que la afección mejora, según el Prof. Dr. Philippe Gevaert (MD, PhD), del Departamento de Otorrinolaringología de la Universidad de Gante (Bélgica) [1,8]. El ponente señaló que algunos indicadores fenotípicos pueden utilizarse para acotar la probabilidad de que se trate de una RSC con o sin pólipos nasales**. Mientras que la RSC sin pólipos nasales (RSCsNP) se asocia a menudo con cefalea, presión/dolor facial, obstrucción nasal (“nariz taponada”), goteo postnasal (sobreproducción de mucosidad en la mucosa nasal) y ocasionalmente disfunción olfativa, los pacientes con poliposis nasi (RSCsNP) se caracterizan por obstrucción nasal y pérdida completa del sentido del olfato, mientras que la cefalea y el dolor facial son poco frecuentes. Dado que la RSC también puede estar asociada a otras enfermedades neumológicas, como el asma, el fenotipado por sí solo no es suficiente para determinar la fisiopatología, sino que se requieren más investigaciones. Aquí es donde entra en juego el endotipado de las muestras de tejido; gracias a los resultados de los estudios correspondientes, ahora se sabe que es posible obtener más hallazgos relevantes para la terapia [1].

** Los pólipos nasales (poliposis nasi) corresponden al cuadro clínico típico de la hiperplasia edematosa de la mucosa, causada por la inflamación crónica de la mucosa sinusal.

Tras la pista de los biomarcadores inflamatorios

Inicialmente, se descubrió que en la CRSsNP predominan los marcadores inflamatorios de tipo 1, mientras que en la CRSwNP predomina la inflamación mantenida por las células Th2 y los granulocitos eosinófilos (inflamación de tipo 2) [1]. Sin embargo, los resultados de estudios posteriores demostraron que el endotipado no se limita a esto, sino que puede diferenciarse aún más. Tomassen et al. describieron diferentes endotipos en una publicación de 2016 basada en un análisis de biomarcadores inflamatorios en el tejido de la RSC, en la que la endotipificación se llevó a cabo sin diferenciación previa en RSCsNP y RSCsNP mediante la agrupación de los parámetros inflamatorios [2]. Se detectaron concentraciones elevadas de IL-5, IgE, albúmina y ECP (proteína catiónica de los eosinófilos) en seis grupos. Los conglomerados positivos de IL-5 se asociaron predominantemente con la PCRsN y frecuentemente con el asma, mientras que los conglomerados negativos de IL-5 se asociaron mayoritariamente con la PCRsN y poco con el asma.

Pruebas de grandes estudios internacionales

Un análisis de los datos agrupados de ensayos clínicos realizados en varios centros internacionales (Berlín, países del Benelux, Australia, China, Japón) proporcionó otros hallazgos interesantes que pueden ser útiles para el desarrollo de opciones terapéuticas eficaces [3]. De especial interés fue el hallazgo de que cuanto mayor era la prevalencia en zonas urbanas, más frecuentemente se encontraban pólipos asociados a patrones de reacción de tipo 2, independientemente de la ubicación geográfica. Además, la RSC en Europa suele ser una enfermedad de tipo 2 y no basta con asignar la RSCsNP a la inflamación de tipo 2 y la RSCwNP a la inflamación de tipo 1. Esto es importante porque cuando se trata con biológicos, es necesario saber qué tipo de inflamación está presente.

En un estudio llevado a cabo en la Universidad de Gante, se realizó un seguimiento de 47 pacientes con CRSwNP desde el año 2000 durante un periodo de 12 años. Resultó que el 21% podía curarse con cirugía. Aunque el 80% de los pacientes experimentaron una recidiva de la enfermedad, ésta no fue problemática para todos los afectados. El 37% requiere cirugía de revisión; estos pacientes presentaban a menudo una angustia importante. En algunos, los senos paranasales seguían en perfecto estado seis años después de la intervención, pero los pólipos reaparecieron tras la infección, lo que indica que bastantes pacientes son susceptibles de sufrir este tipo de patología. Puede producirse una cirugía de revisión precoz y tardía, siendo más probable que se requiera una cirugía de revisión en aquellas personas con especial sensibilidad a la aspirina, alergias, IgE elevada (100 ^kU/l$ de IgE más de lo normal en el tejido). Así, un valor de IgE de al menos 100 kU/l es un indicio de la necesidad de cirugía de revisión en una fase posterior [4].

^$ kU=Kilo Unidades

Por lo tanto, un enfoque práctico sería realizar el endotipado en las clínicas. Sin embargo, esto apenas es posible en la actualidad, ya que la medición estándar de las concentraciones de IL5 e IgE no está establecida en la práctica clínica diaria. Sin embargo, en el estudio en cuestión, los investigadores de la Universidad de Gante fueron capaces de predecir cuál sería la afección 12 años después basándose en el análisis de las secreciones nasales (concentraciones de IL-5 e IgE, siendo esta última la que mostró una mayor significación) en el año 2000, lo que demuestra que este enfoque es plausible.

En los últimos años, han cobrado importancia los productos biológicos dirigidos contra los componentes de la cascada inflamatoria de tipo 2 asociada a la RSC: los anticuerpos monoclonales (Ak) contra la interleucina (IL) 5, la IL 4 y la IL13. La IL-5 es un mediador clave de la inflamación eosinofílica en muchas enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Durante un periodo de 52 semanas, el mepolizumab redujo con éxito el número de pólipos nasales en la PNRSC [5]; los resultados del tratamiento de 40 semanas con benralizumab fueron menos convincentes [6], excepto en los subgrupos con asma y eosinofilia elevada.

El dupilumab (anti-IL4/13 Ak) demostró ser eficaz en todos los pacientes que lo recibieron durante 52 semanas, y en los estudios pertinentes participaron pacientes específicamente seleccionados [7].

Aplicar enfoques traslacionales en la práctica clínica diaria

El sistema de puntuación JESREC es un método riguroso para medir las características de la enfermedad de un paciente concreto, a partir del cual pueden elaborarse recomendaciones de tratamiento, con, por supuesto, resultados diferentes en función de la gravedad de la enfermedad. En Europa, EUFOREA es un sistema más indirecto para determinar si un paciente tiene o no RSC con inflamación de tipo 2; si hay pólipos, casi siempre es de tipo 2.

El Prof. Gevaert explicó que el examen del tejido nasal es la regla de oro para el tratamiento de la RSC. Como alternativa, se puede considerar la recogida de secreciones nasales, aunque estas opciones no están disponibles actualmente en el mercado. Actualmente, el siguiente enfoque basado en criterios constituye la base en la práctica clínica: medición de eosinófilos en sangre; asma frente a ausencia de asma; pólipos frente a ausencia de pólipos y, para los clínicos sin endoscopio: pérdida de olfato frente a ausencia de pérdida de olfato.

En los pacientes tratados con biológicos, tanto los respondedores como los no respondedores presentan una combinación de patrones de reacción de tipo 1, 2 y 3 (Fig. 1) . Estos pacientes son los más difíciles de tratar: sin aclaraciones detalladas, el enfoque adecuado puede seguir siendo un juego de adivinanzas.

En cuanto al seguimiento postoperatorio, un ciclo de 8 semanas de doxiciclina mejora la cicatrización de las heridas y regula la inflamación tanto eosinofílica como neutrófila, especialmente en los pacientes de tipo 2. La doxiciclina es barata y ha demostrado ser una terapia adyuvante eficaz, especialmente en esta población de pacientes con RSC.

Literatura:

1. Van Zele T, et al.: Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy 2006; 61(11): 1280–1289.
2. Tomassen P, et al.: Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(5): 1449–1456.e4.
3. Wang X, et al.: Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(5): 1344–1353.
4. Calus L, et al.: Twelve-year follow-up study after endoscopic sinus surgery in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Clin Transl Allergy 2019; 9: 30.
5. Han JK, et al.; SYNAPSE study investigators. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2021; 9(10): 1141–1153.
6. Bachert C, et al.: Efficacy and safety of benralizumab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: A randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2022; 149(4): 1309–1317.e12.
7. Mullol J, et al.: Olfactory Outcomes With Dupilumab in Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10(4): 1086–1095.e5.
8. «Endotyping chronic rhinosinusitis for a better treatment approach», Prof. Dr. Philippe Gevaert (MD, PhD), EEACI Annual Meeting, 09.–11.06.2023.
9. Cao PP, et al.: Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis and their roles in emerging disease endotypes. Ann Allergy Asthma Immunol 2019; 122(1): 33–40.
10. Fokkens WJ, et al.: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58(Suppl S29): 1–464, www.rhinologyjournal.com, (última consulta: 11/09/2023).

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(9): 27–28