Anticoagulación en pacientes con insuficiencia renal y fibrilación auricular

En pacientes con insuficiencia renal y fibrilación auricular, el riesgo de ictus isquémico aumenta considerablemente. En los estadios II y III de insuficiencia renal, los DOAK son una buena alternativa a los antagonistas de la vitamina K; con una reducción constante de la embolia sistémica y el ictus isquémico (sólo dabigatrán), se producen menos complicaciones hemorrágicas con los DOAK. En el estadio III, se recomienda una reducción de la dosis para todos los DOAK. En las fases IV y V de la insuficiencia renal, las complicaciones hemorrágicas constituyen un riesgo importante. El apixabán, el rivaroxabán y el edoxabán están aprobados para el estadio IV a dosis reducidas, pero debido a la falta de datos, no se puede recomendar el reajuste a estos agentes. Para la insuficiencia renal en estadio V, existe una contraindicación para todos los DOAK y para los antagonistas de la vitamina K. Si se sigue considerando la anticoagulación, debe sopesarse con el riesgo individual de ictus y hemorragia.

La insuficiencia renal crónica (IRC) es una restricción irreversible de la función renal en la que la función de filtración del riñón está reducida y los productos de degradación del metabolismo de las proteínas no pueden eliminarse suficientemente. Sustancias tóxicas como la creatinina, la urea y el ácido úrico se acumulan en concentraciones elevadas en la sangre y se produce un desequilibrio del balance hídrico y electrolítico. A partir de los 30 años, la prevalencia de la CNI es del 7,2% [1]. A partir de los 70 años, la prevalencia se eleva a cerca del 37,8%, lo que la convierte en un problema sanitario mundial. La CNI se define por una reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG), albuminuria y proteinuria [2].

En general, hay que recordar que existen diferentes métodos para la determinación de la TFG. Para la evaluación del riesgo, los estadios de la CNI se dividen en cinco categorías según el FG y la proteinuria (Tab. 1) [2]. La determinación de la TFG fisiológica mediante un análisis de orina de 24 horas es precisa pero no especialmente práctica. Por lo tanto, en la práctica clínica se utiliza la TFG calculada o estimada (TFGe calculada por Cockroft-Gault, estudio MDRD o CKD-EPI) [2], que puede diferir según el método de cálculo debido a las diferentes fórmulas de cálculo, especialmente en los estadios superiores de insuficiencia renal.

La fibrilación auricular no valvular (FA) es una arritmia cardiaca intermitente o permanente con una actividad auricular desordenada que no se origina en la válvula mitral. Basándose en la clasificación de la NYHA para la insuficiencia cardiaca, la estadificación se divide en cuatro grados según los síntomas y el deterioro del paciente por la FVC (Tab. 2) . La FVC tiene una prevalencia de alrededor del 1%, que se divide en un 0,5% de la población de entre 50 y 59 años y hasta un 18% en los mayores de 85 años [3].

Relación entre insuficiencia renal y fibrilación auricular

Algunos estudios ya han demostrado la asociación entre la CNI y el aumento de la prevalencia de la FVC. La insuficiencia renal se considera otro factor de riesgo de la FVC, junto con la hipertensión arterial [4]. La CNI y la FVC como enfermedades independientes, pero especialmente en combinación, se asocian a una mayor tasa de mortalidad [5]. En una publicación con 387 pacientes con FVC, se demostró que la TFGe y la puntuación CHADS2 son predictores independientes de enfermedad cardiovascular y mortalidad [6]. Así pues, la FVC y la CNI se asocian a una mayor tasa de mortalidad. Además, se muestra un aumento de la prevalencia debido a la edad de los pacientes, una influencia de la insuficiencia renal en el desarrollo de la FVC, así como una mayor tasa de mortalidad en los pacientes con CNI y FVC.

Interacción de la insuficiencia renal, la fibrilación auricular y el ictus

La FVC es la causa más frecuente de ictus isquémico. La isquemia cerebral cardioembólica debida únicamente a la fibrilación auricular causa alrededor del 20-25% de todos los ictus [7,8]. En un metaanálisis reciente, la incidencia de FVC recién detectada tras un accidente isquémico transitorio (AIT) o un ictus fue del 23,7% [9]. Los ictus embólicos causados por FVC no sólo son mayores que los causados por microangiopatía o macroangiopatía, sino que también se asocian a déficits neurológicos más graves y a un aumento de la mortalidad del 20-25% en los primeros 30 días [10]. Este riesgo aumenta aún más cuando hay CNI debido a las correlaciones antes mencionadas. Con una TFGe reducida, el riesgo de ictus cardioembólico aumenta hasta el 39% [11]. Varios estudios demuestran que la ICN es una causa de FVC, pero también que el desarrollo de insuficiencia renal que requiere diálisis se asocia a mayores tasas de FVC [4,12,13]. Un análisis de cohortes danés de cinco años en pacientes con FVC no valvular e ICN que requerían diálisis confirmó que estos pacientes (puntuación CHA2DS2-VASc ≥2) tenían un riesgo 5,5 veces mayor de ictus isquémico y acontecimientos tromboembólicos [14].

Antagonistas de la vitamina K

Los antagonistas de la vitamina K son fármacos anticoagulantes que inhiben la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX y X). Algunos ejemplos son la warfarina, el fenprocumón y el acenocumarol. La dosis es individual y se ajusta a la coagulación actual (INR). El efecto suele tardar unos días y dura hasta cinco. En los pacientes renalmente sanos con FVC y una puntuación CHA2DS2-VASc ≥1, el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (objetivo INR: 2-3) se considera la terapia más eficaz para la profilaxis del ictus isquémico (fig. 1), mientras que el tratamiento con inhibidores de la función plaquetaria no puede recomendarse [15].

En cambio, la cuestión es más compleja para los pacientes con CNI. Aunque los antagonistas de la vitamina K también se han utilizado regularmente en estos pacientes en las últimas décadas, está contraindicado según las normas de autorización (véase el Compendio de medicamentos). Además, en los últimos años cada vez hay más pruebas de que la warfarina, por ejemplo, puede provocar nefrocalcinosis y, por tanto, afectar negativamente a la función renal y al propio resultado a largo plazo [16].

Curiosamente, paralelamente a la introducción de los nuevos anticoagulantes orales (DOAc), en los últimos años se ha trabajado más intensamente en la situación del estudio sobre el tratamiento con antagonistas de la vitamina K en pacientes con CNI. Por ejemplo, un estudio prospectivo sueco de cohortes demostró que la embolia sistémica, incluido el ictus, se reducía significativamente con el tratamiento con warfarina en pacientes con ICN, FVC e infarto de miocardio previo [17]. Curiosamente, esto también se aplicaba a los estadios III y IV del CNI. El estudio ya citado de Bonde et al. demostró que en pacientes con ICN y puntuación CHA2DS2-VASc ≥2, el tratamiento con warfarina redujo el riesgo de ictus grave y hemorragia (HR 0,71; IC 95% 0,57-0,88) [14]. Se obtuvieron resultados similares en un estudio de registro danés: en 132 372 pacientes con FVC que recibieron tratamiento con warfarina, el riesgo de ictus se redujo en un 16% (HR 0,84; IC 95% 0,69-1,01) en aquellos que tuvieron o desarrollaron ICN durante el curso (n=3587) [12]. Curiosamente, este efecto también se observó en los pacientes con el grado más alto de ICN o diálisis (reducción del riesgo del 56%; CRI 0,44; IC del 95%: 0,26-0,74). Por el contrario, un estudio de cohortes retrospectivo canadiense (que incluía un metaanálisis) no mostró ningún efecto favorable de la warfarina sobre la tasa de ictus o la mortalidad en pacientes que requerían diálisis (HR ajustado: 1,14; IC 95%: 0,78-1,67) [18]. En este estudio, predominó un riesgo de hemorragia un 44% mayor en los pacientes tratados con warfarina en comparación con los que no recibían anticoagulación oral (HR ajustado 1,44; IC del 95%: 1,13-1,85) [18].

Nuevos anticoagulantes orales

En todo el mundo se utilizan cada vez más los antagonistas no vitamínicos de la vitamina K (DOAK; apixabán, dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán) en lugar de los antagonistas de la vitamina K para la prevención del ictus embólico cardiogénico en la FVC (Fig. 1). Las ventajas de los DOAK en comparación con los antagonistas de la vitamina K son el inicio de acción más rápido, la semivida más corta y el menor potencial de interacción con otros fármacos. No es necesaria la determinación regular de la coagulación (INR) como con los antagonistas de la vitamina K. Los fármacos no necesitan dosificarse y tienen una dosis estándar de administración oral única (rivaroxaban y edoxaban) o doble (apixaban y dabigatran).

En los grandes ensayos aleatorizados (ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY y ROCKET AF), estos fármacos demostraron ser equivalentes a la warfarina en cuanto a la profilaxis de nuevos ictus isquémicos en pacientes con FHV [19–22]. El dabigatrán fue la única sustancia que mostró una mayor eficacia en la reducción de los accidentes cerebrovasculares isquémicos en la dosis de 150 mg en comparación con la warfarina. También es significativo para la práctica clínica diaria que los DOAC fueran capaces de reducir la tasa de incidencia de hemorragias intracraneales, en algunos casos considerablemente, en comparación con la warfarina, con un riesgo general de hemorragia similar [19–22]. Es alentador que en la actualidad se disponga de varias opciones para la profilaxis secundaria en pacientes con ictus y FVC. Esto da lugar a la necesidad de comparar los DOAK entre sí, pero esto parece problemático en términos de eficacia, ya que no se probaron entre sí en los ensayos aleatorizados [23,24]. Por otro lado, parece tener más sentido considerar las propiedades de la sustancia, por ejemplo, el metabolismo.

De hecho, la disfunción renal es un factor diferenciador crítico en este caso, ya que aumenta los niveles de DOAc en la sangre, lo que a su vez incrementa la semivida y la eficacia de las sustancias (Tab. 3 ). Esto es especialmente cierto en el caso del dabigatrán, el 80% del cual se excreta por vía renal y puede acumularse potencialmente en el ICN. Por lo tanto, la dosis de dabigatrán debe reducirse a 2× 110 mg en el estadio III de ICN. En última instancia, esto también se aplica a los inhibidores del factor Xa rivaroxaban (reducción a 1× 15 mg), edoxaban (reducción a 1× 30 mg) y apixaban (reducción a 2× 2,5 mg), que se excretan menos por vía renal, si existe al menos otro cofactor como la edad >80 años o peso <60 kg) (Tab. 3) . Se demostró que los cuatro agentes mantenían su eficacia tras la reducción de la dosis en pacientes con ICN, incluida la eficacia del dabigatrán 150 mg en la reducción del ictus isquémico). [22,25–27]. Cabe destacar que un análisis de subgrupos del estudio ARISTOTLE sugiere que, especialmente en el caso de la función renal alterada, existe una ventaja con respecto a la reducción de los episodios hemorrágicos, mientras que la protección contra los episodios isquémicos se mantuvo [25]. Esto se confirmó en un metaanálisis publicado recientemente en el que participaron 40 145 pacientes [28].

Procedimiento en caso de insuficiencia renal

En conjunto, los datos existentes sugieren que los DOAc son una buena alternativa terapéutica a los antagonistas de la vitamina K en pacientes con CNI (Fig. 1). Sin embargo, siempre se plantea la cuestión de cómo proceder en este caso en la práctica clínica. Parece lógico que el procedimiento dependa de la extensión del CNI (tabla 4).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (estadios II y III), pueden considerarse tanto los antagonistas de la vitamina K como los DOAK. [29]Los DOAC parecen ser una buena alternativa a los antagonistas de la vitamina K, especialmente en el estadio II, ya que un metaanálisis reciente mostró beneficios en la reducción tanto de la embolia sistémica como del ictus isquémico y la reducción de las hemorragias. [30]. En el estadio III de insuficiencia renal, se recomienda una reducción de la dosis para todos los DOAc. En dosis reducidas, estos fármacos son una buena alternativa a los antagonistas de la vitamina K, ya que las tasas de hemorragia fueron significativamente más bajas con la misma reducción de los acontecimientos embólicos (sólo el dabigatrán conserva el efecto reductor del ictus) [29,30].

Rivaroxaban, apixaban y edoxaban están aprobados en principio en dosis reducidas para el tratamiento en pacientes con ICN de grado IV. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la ICN de grado IV era una contraindicación en los grandes ensayos aleatorizados y, en última instancia, no se dispone de datos sólidos sobre la eficacia y las complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, no puede recomendarse el uso de DOAK para esta fase de insuficiencia renal [29]. En EE.UU., pero no en Europa, se ha aprobado una dosis baja de dabigatrán (2× 75 mg) en pacientes con CNI en estadio IV basándose en simulaciones de dosis y eficacia en pacientes con CNI.

En la insuficiencia renal en estadio V o en pacientes sometidos a hemodiálisis, el tratamiento DOAK no puede recomendarse, ya que simplemente no existen datos fiables. El dabigatrán y el rivaroxabán mostraron mayores tasas de hemorragia en comparación con la warfarina en un estudio reciente en pacientes que requerían diálisis, pero el número de pacientes era muy pequeño y los acontecimientos globales fueron pocos (n=8064 warfarina frente a n=281 dabigatrán y n=244 rivaroxabán) [31]. La insuficiencia renal en estadio V fue una contraindicación en los ensayos clínicos y también se nombra como tal en la información del producto de los respectivos preparados. Una alternativa en el sentido de una decisión terapéutica individual son los antagonistas de la vitamina K, que, sin embargo, como ya se ha mencionado, también están contraindicados en la ICN y en un análisis reciente no pudieron prevenir de forma significativa los acontecimientos embólicos, sino que dieron lugar a más hemorragias [18].

Control de la función renal

Una ventaja considerable de los DOAK es que no es necesaria una vigilancia estrecha, como la del INR con los antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, debido a las vías metabólicas descritas, se requiere urgentemente un seguimiento regular de la función renal. En pacientes renales sanos, los intervalos anuales son suficientes. Sin embargo, los pacientes con ICN deben ser vigilados más estrechamente en función del estadio de la ICN, la edad, las enfermedades concomitantes y el DOAK utilizado, ya que el dabigatrán en particular, y en menor medida el edoxabán, se metabolizan en mayor medida a través del riñón (Tabla 4).

Conclusión

Los pacientes con insuficiencia renal y fibrilación auricular se encuentran entre los de mayor riesgo de sufrir un ictus isquémico. En este contexto, debe considerarse urgentemente la anticoagulación oral de estos pacientes. De hecho, sin embargo, dependiendo del grado de insuficiencia renal, la anticoagulación puede suponer un verdadero reto terapéutico, ya que las complicaciones hemorrágicas son un grave riesgo, especialmente en los estadios IV y V. Por el contrario, los estadios II y III de insuficiencia renal son relativamente poco problemáticos, en los que la terapia con un DOAK es una buena alternativa al Marcumar o al Fenprocumón y se producen menos complicaciones hemorrágicas con la misma eficacia en cuanto a la reducción de eventos embólicos.

Los estadios IV y V de la insuficiencia renal son más problemáticos. Aunque el apixaban, el rivaroxaban y también el edoxaban están aprobados para este estadio en dosis reducidas, no se puede recomendar un nuevo ajuste sobre estas sustancias debido a la falta de datos sólidos. Sin embargo, es concebible que los pacientes que estén en tratamiento con uno de los DOAc mencionados y alcancen el estadio IV en el curso de la terapia deban permanecer con él bajo un control estricto de su función renal, con la esperanza de que su función renal mejore de nuevo a medio plazo. Para la insuficiencia renal en estadio V, existe una contraindicación para todos los DOAK. Lo mismo ocurre con los antagonistas de la vitamina K y los datos no demuestran ningún beneficio. En última instancia, debe tomarse una decisión individual para estos pacientes, teniendo en cuenta el riesgo individual de ictus así como las enfermedades concomitantes.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no estar guiados por ningún interés económico en la elaboración del artículo.
let. Wolf-Rüdiger Schäbitz recibió honorarios como ponente de Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer-BMS y Daiichi. Frédéric Zuhorn no tiene ningún conflicto de intereses.

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