Centrarse en la polifarmacia: retos y soluciones

Con la edad aumentan las enfermedades, y con ellas la probabilidad de polifarmacia. Sin embargo, esto conlleva muchos retos, ya que la heterogeneidad y vulnerabilidad de las personas mayores requiere un enfoque diferenciado. Los pacientes con enfermedades psiquiátricas corren un riesgo especial de sufrir reacciones adversas a los medicamentos.

Una de cada cinco personas en Alemania tiene más de 65 años y seis de cada 100 personas ya han superado los 80 años. Las enfermedades aumentan con la edad, por lo que crece la necesidad de farmacoterapia. La farmacoterapia para las personas mayores constituye un reto particular, ya que la heterogeneidad y vulnerabilidad de estas personas requiere un enfoque diferenciado [1]. Las personas mayores con trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas a los medicamentos, lo que se debe tanto a la edad como a la multimorbilidad. La multimorbilidad ya se presupone cuando una persona está afectada por dos o más enfermedades crónicas y está presente entre el 62% y el 94% de las personas mayores de 65 años, dependiendo de la metodología de la encuesta [2,3]. La multimorbilidad en la vejez incluye somáticamente, en particular, la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica, las dolencias permanentes y la insuficiencia renal crónica. La depresión y la demencia son los trastornos psiquiátricos más frecuentes en geriatría [4].

Las interacciones farmacológicas son a su vez consecuencia de la polifarmacia relacionada con la multimorbilidad [5] (Fig. 1) . En este sentido, es importante conocer las ventajas e inconvenientes de la polifarmacia y las posibles consecuencias relacionadas con la interacción de la farmacoterapia en las personas mayores con enfermedades mentales para poder deducir y limitar a tiempo los riesgos particulares.

Biología del envejecimiento y cambios fisiológicos

Los cambios biológicos del envejecimiento son un proceso complejo e individual. En términos moleculares, implica un estrés oxidativo, a consecuencia del cual se producen cambios deletéreos en la estructura molecular del ADN, las proteínas, los lípidos y las prostaglandinas [6]. Los cambios mitocondriales, el acortamiento de los telómeros, la apoptosis, la inflamación, así como los cambios genéticos con un aumento de las mutaciones contribuyen a una modificación de las propiedades celulares que puede favorecer, desencadenar o acelerar el desarrollo de enfermedades.

El proceso de envejecimiento se asocia, por tanto, a cambios de gran alcance en la fisiología corporal: así, el retraso de la motilidad gastrointestinal provoca un aumento de la capacidad de absorción o reabsorción gastrointestinal [7]. El contenido de grasa corporal aumenta, al mismo tiempo que el contenido de agua disminuye en un 10-20% y la masa muscular también disminuye significativamente. Esto significa que el volumen de distribución de los psicofármacos lipofílicos, por ejemplo las benzodiacepinas o los antidepresivos tricíclicos, aumenta con el riesgo de un inicio de acción retardado y de acumulación, mientras que al mismo tiempo aumenta la concentración de las sustancias hidrosolubles [8].

Los cambios farmacocinéticos más importantes afectan al riñón y al hígado. Debido al deterioro creciente de la función renal en la vejez por la disminución de nefronas y una tasa de filtración glomerular (TFG) reducida, las sustancias hidrófilas son excretadas por los riñones en menor medida, por lo que se requiere un ajuste de la dosis de las sustancias de eliminación predominantemente renal, por ejemplo, el litio o la amisulprida.

La reducción de la biotransformación hepática relacionada con la edad es consecuencia, por un lado, de una reducción del volumen del 25-35% [9] y, por otro, de una menor perfusión hepática de hasta el 40% [10,11], lo que se traduce en una reducción de la actividad de las enzimas del citocromo P-450 de hasta el 30% y un deterioro del metabolismo oxidativo [12]. Además, se reduce el contenido de proteínas plasmáticas, lo que provoca un aumento de la concentración y la toxicidad de las sustancias que se unen fuertemente a las albúminas, por ejemplo las benzodiacepinas [13].

Farmacodinámicamente, se encuentran cambios en el área de la neurotransmisión para casi todos los sistemas de neurotransmisores, con una disminución del número de células, una menor densidad de receptores y una reducción de la síntesis de neurotransmisores. En el ámbito del sistema colinérgico, existe una mayor sensibilidad a los síntomas anticolinérgicos periféricos y centrales con fármacos de perfil anticolinérgico, por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos [14]. Los cambios en el sistema noradrenérgico pueden observarse, por ejemplo, en un aumento de la sensibilidad cardiovascular a los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos, lo que da lugar a hipotensión ortostática cuando se medica conjuntamente con antihipertensivos, que puede provocar mareos e incluso colapsos. También debe asumirse que el uso de sustancias antagonistas selectivas de la dopamina aumenta la vulnerabilidad a los efectos motores extrapiramidales agudos, por ejemplo, la distonía. Por último, el cerebro de las personas mayores es fundamentalmente más vulnerable a las sustancias que influyen directamente en las funciones nerviosas centrales, como las drogas psicotrópicas o los analgésicos. Por ejemplo, la ingesta de inhibidores de la acetilcolinesterasa puede provocar un aumento del efecto de la digoxina o los betabloqueantes con la consecuencia de una bradicardia potencialmente mortal. Los antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA), por ejemplo la memantina, pueden potenciar el efecto de la hidroclorotiazida, la L-dopa, los antipsicóticos o los inhibidores de la MAO al influir en la secreción tubular.

Multimorbilidad

La multimorbilidad se define como la presencia simultánea y persistente de al menos dos afecciones crónicas y afecta a más de 2/3 de las personas mayores, con más de la mitad de los mayores de 65 años con al menos tres afecciones crónicas, siendo las más comunes la hipertensión arterial, la artrosis, la cardiopatía isquémica y la diabetes mellitus. Se calcula que en 2035 el número de personas con dos o más enfermedades crónicas alcanzará el 86,4%, con el mayor aumento para el cáncer y la diabetes.

La edad per se no supone un riesgo de reacciones adversas a los medicamentos, pero cabe suponer que entre el 18% y el 47% de las personas mayores de 65 años toman más de 5 medicamentos y más del 10% incluso más de 10 [15,16]. Cuanto mayores son los pacientes y más medicamentos toman, mayor es la probabilidad de hospitalización. Hasta el 16% de los ingresos hospitalarios están relacionados con acontecimientos adversos relacionados con la medicación, que a menudo son el resultado de comorbilidades y de la polifarmacia resultante. Otro problema es que las reacciones adversas a los medicamentos suelen ser más graves en las personas mayores que en las jóvenes; se notifican con menos frecuencia y, por tanto, se identifican con menos frecuencia. Por último, las mujeres presentan una tasa más elevada de efectos secundarios que los hombres, presumiblemente porque las dosis de las sustancias individuales se eligen demasiado altas o porque se provocan reacciones inmunológicas.

En vista de la edad avanzada, la multimorbilidad y la polifarmacia resultante, el conocimiento del perfil farmacológico de las sustancias individuales prescritas es tan importante como el comportamiento de interacción de dos o más sustancias, con el fin de minimizar o, si es posible, excluir los riesgos de interacción. La polifarmacia no tiene por qué ser desventajosa per se [17], sino que también puede ofrecer ventajas comprensibles en vista de la multimorbilidad que requiere tratamiento. Resulta problemático sobre todo cuando la polifarmacia indicada para el tratamiento de varias enfermedades es insuficiente o no se acepta en absoluto. Sin embargo, la polifarmacia en las personas mayores suele asociarse a un mayor riesgo de efectos secundarios adversos o toxicidad [18].

Polifarmacia

Aunque existe una variedad de definiciones diferentes [19,20], el término polifarmacia se asocia generalmente con el uso simultáneo y persistente de cinco o más medicamentos [21]. Entre las consecuencias negativas de la polifarmacia se encuentran las interacciones farmacológicas, el deterioro cognitivo, las caídas y fracturas, las hospitalizaciones prolongadas y repetidas, la reducción de la calidad de vida o la muerte [22] (Fig. 2).

Según los informes, la prevalencia de la polifarmacia en las personas mayores es de hasta un 60% [24]. Una encuesta realizada en Irlanda del Norte reveló que el 18,3% de las personas mayores de 65 años tomaban una combinación peligrosa de medicamentos [25]. Se encuentra una fuerte asociación de aumento de la mortalidad y tratamientos combinados problemáticos en particular con los fármacos psicotrópicos, especialmente con las benzodiacepinas, los antipsicóticos y los hipnóticos de tipo Z [26]. Un estudio de EE.UU. descubrió un aumento de la mortalidad de 1,8 veces en personas que tomaban una combinación irracional de fármacos [27].

Las interacciones entre los fármacos y la dieta también pueden ser importantes: diversos antihipertensivos, como los diuréticos tiazídicos o los bloqueadores de los receptores de angiotensina, los inhibidores de la ECA o los diuréticos ahorradores de potasio pueden provocar un déficit de zinc, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y la metformina a menudo causan un déficit de vitamina B12, y a veces se produce un déficit de vitamina C por tomar dosis elevadas de aspirina.

Las caídas y las fracturas son causas comunes de morbilidad y mortalidad en las personas mayores. Estas alteraciones de la calidad de vida pueden ser el resultado de reacciones adversas a los fármacos o del tratamiento combinado con sedantes, antidepresivos, antipsicóticos o antiparkinsonianos. Aproximadamente el 50% de estas sustancias que favorecen el riesgo de caídas son sustratos de las enzimas 2C19 o 2D6 del citocromo P450.

En un estudio observacional, se registró la concentración sérica de psicofármacos en pacientes ancianos al ingresar en un centro de hospitalización psiquiátrica gerontológica [28]. Se incluyó a un total de 236 pacientes. Se registraron el consumo de fármacos, las características de los pacientes y los diagnósticos, y se realizaron análisis de suero para un total de 56 fármacos psicotrópicos en 233 de los pacientes. En el 11% de los pacientes, la medicación declarada como tomada no era detectable en absoluto en el suero. La polifarmacia con fármacos psicotrópicos, definida aquí como el uso de tres o más fármacos psicotrópicos, se encontró en el 47% de los pacientes.

Sin embargo, también existen ejemplos de tratamientos combinados beneficiosos en psiquiatría gerontológica. Por ejemplo, un ensayo controlado con placebo en personas con demencia de moderada a grave demostró que, tras 24 semanas de tratamiento, el grupo verum obtuvo puntuaciones clínicas significativamente mejores en cognición, impresión clínica general y habilidades de la vida diaria tras añadir memantina al donepezilo, en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, se produjo confusión con una frecuencia significativamente mayor en comparación con el grupo placebo (7,9% frente a 2,0%) [29].

Sin embargo, en otro ensayo controlado aleatorizado con personas que padecían demencia de Alzheimer de moderada a grave, no se observaron beneficios adicionales del tratamiento combinado en comparación con la monoterapia respectiva .

En un gran estudio de cohortes escandinavo en el que se investigó la polifarmacia con antipsicóticos frente a la monoterapia antipsicótica en pacientes esquizofrénicos, en el que la proporción de pacientes mayores de 65 años era del 15,3%, se encontraron ventajas para el tratamiento combinado de clozapina con aripiprazol, clozapina con un antipsicótico de depósito o clozapina con risperidona, entre otros [31].

En la profilaxis de fase de los trastornos afectivos bipolares, la directriz S3 actualmente vigente recomienda la terapia combinada valproato más quetiapina, valproato más ziprasidona, valproato más litio, litio más quetiapina o litio más ziprasidona si no hay respuesta a la monoterapia [32].

En un estudio retrospectivo de unos 27.400 pacientes hospitalizados, se identificaron en particular las interacciones farmacológicas potenciales de los fármacos psicotrópicos melperona, bupropión y duloxetina, todos ellos considerados inhibidores de moderados a fuertes de la enzima CYP2D6 hepática. Se sabe que el principal inductor de la enzima CYP3A4 es la carbamazepina, para la que apenas existen indicaciones en el tratamiento de enfermedades mentales [33].

Otro análisis transversal retrospectivo (n=94) en ancianos hospitalizados de 60-69 años descubrió un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc con, entre otros, combinaciones de clorpromazina con prometazina, haloperidol o ketoconazol, prometazina más haloperidol, risperidona más haloperidol, haloperidol más ketoconazol, y combinaciones de ziprasidona con amitriptilina, haloperidol o clorpromazina. (Tab. 1, Tab. 2).

En principio, cada inicio de la farmacoterapia se basa en una evaluación del éxito esperado y en una relación riesgo-beneficio. Esto debe revisarse siempre de forma crítica, especialmente en la terapia a largo plazo. Para minimizar la polifarmacia en la multimorbilidad o realizar una priorización de la terapia sobre una base racional, se requiere por tanto una evaluación diferenciada de los fármacos y de la estrategia farmacoterapéutica [1].

Para realizar una evaluación de riesgos de este tipo con el objetivo de minimizarlos, existen varias listas, de las cuales la lista PRISCUS [35] y la lista FORTA [36] son las más conocidas en Alemania y, por tanto, las que se utilizan con mayor frecuencia (Tab. 3).

La lista PRISCUS siguió el modelo de la lista Beers de EE.UU., publicada por primera vez en ese país en 1991, que enumera los fármacos considerados de riesgo en el tratamiento de pacientes geriátricos [37]. La Lista PRISCUS 2.0 representa una lista de medicamentos prescritos con frecuencia y potencialmente perjudiciales para las personas mayores que se ha trasladado a Alemania e incluye 177 medicamentos que pueden ser inadecuados para los pacientes de edad avanzada, posibles alternativas terapéuticas a estas sustancias y otras recomendaciones para la práctica clínica. Esta lista no pretende ser exhaustiva, ni reemplazar una evaluación de riesgos y beneficios basada en el paciente individual, sino más bien llamar la atención sobre los problemas particulares de la terapia farmacológica para las personas mayores. Por lo tanto, no sólo se enumeran los fármacos de riesgo y sus posibles efectos secundarios, sino también las alternativas seguras (Tabla 4 ). La versión completa de la lista PRISCUS 2.0 está disponible en www.priscus2-0.de.

La lista FORTA (Fit fOR The Aged) ofrece una visión general tanto de los medicamentos no aptos como de los que han demostrado ser útiles para los pacientes de edad avanzada. Sobre la base de estudios y opiniones de expertos, se han evaluado diversos procedimientos terapéuticos con 299 sustancias o clases de sustancias para 30 áreas de indicación en el tratamiento de cuadros clínicos típicos de la edad. Los medicamentos se evalúan en cuatro categorías. Los criterios de evaluación son: Cumplimiento de la terapia por parte de los pacientes, tolerabilidad en función de la edad, frecuencia de contraindicaciones. Los medicamentos se clasifican de la siguiente manera:

• Categoría A (indispensable): El fármaco ya se ha probado en pacientes mayores en estudios más amplios, la evaluación de beneficios es claramente positiva.
• Categoría B (beneficiosa): La eficacia está demostrada en pacientes ancianos, pero existen limitaciones en cuanto a la seguridad y la eficacia.
• Categoría C (cuestionable): Existe una relación beneficio-riesgo desfavorable para los pacientes de edad avanzada. Es necesario observar de cerca los efectos y los efectos secundarios. Si se toman más de 3 medicamentos al mismo tiempo, se recomienda omitirlos primero. El médico debe buscar alternativas.
• Categoría D (evitar): Estos medicamentos deben evitarse casi siempre. El médico debe encontrar alternativas. La mayoría de las sustancias de este grupo suelen encontrarse también en listas negativas como la lista PRISCUS.

Encontrará más información en la página web www.umm.uni-heidelberg.de/klinische-pharmakologie/forschung/forta-projekt-deutsch, de donde puede descargar la versión actual. La lista FORTA, la primera evaluación positiva-negativa de medicamentos para el tratamiento de pacientes ancianos, ya está digitalizada. Esta lista no sólo indica los medicamentos inadecuados para los pacientes de edad avanzada, como en una lista puramente negativa, sino que también nombra los medicamentos que han demostrado ser útiles, es decir, también es una lista positiva.

Conclusión

La farmacoterapia de los ancianos requiere prudencia, la mejor competencia farmacológica y un enfoque diferenciado. El cambio de las condiciones farmacocinéticas y farmacodinámicas requiere una elección individualizada de la sustancia y una dosificación adecuada al trastorno y la situación. La polifarmacia debida a comorbilidades o a la resistencia a la terapia debe evaluarse siempre caso por caso y de forma crítica en términos de beneficios y riesgos.

Mensajes para llevarse a casa

• La biología del envejecimiento va acompañada de cambios fisiológicos de gran alcance que pueden tener implicaciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.
• Las personas mayores con enfermedades psiquiátricas tienen una mayor incidencia de
  riesgo de reacciones adversas a los medicamentos, que se debe tanto a la edad como a la multimorbilidad.
• La polifarmacia en el tratamiento de las personas mayores con enfermedades mentales es predominantemente el resultado de la multimorbilidad relacionada con la edad.
• Por lo tanto, para el tratamiento de las personas mayores, el conocimiento de las enfermedades somáticas y su farmacoterapia, por un lado, es tan importante como el comportamiento de interacción de los psicofármacos indicados, por otro.
• En los países de habla alemana se dispone de instrumentos bien evaluados y válidos (lista Priskus, lista Forta) para la evaluación del riesgo con el objetivo de limitarlo.

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