A pesar de los tiempos difíciles que han existido en los últimos años, tanto el tratamiento como el viaje de las personas que viven con EM o están afectadas por ella han seguido evolucionando. Por ello, en la conferencia conjunta de ECTRIMS y ACTRIMS se presentaron nuevos datos sobre el tratamiento de la EM y las enfermedades relacionadas. Poco a poco se va comprendiendo mejor la fisiopatología, lo que conduce a un tratamiento más específico para los afectados.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad heterogénea cuyo curso es difícil de predecir. Muchos modelos de predicción de la EM utilizan sangre recogida periféricamente, lo cual es informativo pero puede no captar los cambios sutiles de la enfermedad en el SNC que son más predictivos de la progresión de la enfermedad. Se planteó la hipótesis de que midiendo las proteínas sintetizadas intratecalmente implicadas en la inflamación, la activación glial y el daño del SNC, podrían establecerse modelos predictivos de la actividad de la enfermedad. Para determinar cómo se relacionan las proteínas intratecales con la actividad de la enfermedad a corto plazo en la EM recurrente-remitente (EMRR), se midió la síntesis intratecal de 46 mediadores inflamatorios y 14 marcadores de lesión del SNC o activación glial en muestras emparejadas de suero y LCR de 47 pacientes con EM sometidos a punción lumbar diagnóstica [1].
Todos los pacientes fueron seguidos durante 12 meses en un estudio de seguimiento retrospectivo y finalmente clasificados como activos (desarrollo de actividad clínica y/o radiológica de la enfermedad en el primer año de seguimiento) o inactivos (sin actividad de la enfermedad). Como controles negativos se incluyeron 27 pacientes con enfermedades neurológicas no inflamatorias (ENI). Los datos se sometieron a análisis de expresión diferencial y modelización de redes para definir la neuroinflamación y el daño del SNC relevantes para la actividad de la enfermedad a corto plazo en la EMRR. El análisis de la red reveló una clara asociación positiva entre IgG1 y CXCL10, que está relacionada con la actividad de la enfermedad en 12 meses. El análisis de la supervivencia libre de actividad de la enfermedad mostró que los pacientes sin correlación IgG1-CXCL10 tienen una mejor tasa de supervivencia libre de actividad de la enfermedad que los pacientes sin una correlación significativa.
Diagnóstico diferencial mediante IRM
El diagnóstico diferencial del síndrome de Susac (SuS), la esclerosis múltiple (EM) y la angiitis primaria del sistema nervioso central (APSNC) sigue siendo difícil en la práctica clínica. La resonancia magnética (RM) es una herramienta valiosa para el diagnóstico de estas enfermedades, pero su interpretación puede ser compleja. Por lo tanto, se compararon pacientes con SuS de una cohorte latinoamericana con datos de pacientes con EM y PACNS [2]. La muestra se dividió en un grupo de entrenamiento y un grupo de prueba. El grupo de entrenamiento se entrenó con las variables que mostraron de forma independiente poder predictivo para el resultado “diagnóstico de SuS” y se realizó un modelo de regresión logística multivariante. Los coeficientes obtenidos para cada variable en el modelo de regresión logística multivariante se redondearon a números enteros para asignar un valor de puntuación a la presencia de cada característica en el IRM.
En el estudio participaron 46 pacientes con SuS, 37 con EM y 19 con PACNS. El análisis de regresión logística mostró que las “bolas de nieve”, los “radios”, la afectación del cuerpo calloso y las lesiones capsulares internas parecidas a una sarta de cuentas aumentaban la probabilidad del SuS como diagnóstico final, mientras que la presencia de dedos de Dawson predecía negativamente el diagnóstico. La puntuación diagnóstica incluía tres puntos para las bolas de nieve, dos puntos para los radios, un punto para cada una de las alteraciones del cuerpo calloso y de la cápsula interna, y se restaban cinco puntos si estaban presentes los dedos de Dawson. El punto de corte para el diagnóstico de SuS se fijó en ≥5 puntos. Se halló una alta sensibilidad (83%), especificidad (100%) y precisión (94,7%) para discriminar entre el SuS en la EM y las afecciones PACNS.
Centrarse en el tratamiento de NMOSD
La enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica (ENMEO) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por convulsiones recurrentes en el sistema nervioso central, que provocan daños neurológicos permanentes y una discapacidad acumulativa que afecta a la calidad de vida relacionada con la salud. Se realizó una comparación robusta y rigurosa en un ensayo entre dos terapias actuales de NMOSD, inebilizumab y satralizumab, con una Comparación Indirecta Ajustada por Emparejamiento (MAIC , por sus siglas en inglés) utilizando convulsiones evaluadas por el comité para respaldar una decisión de tratamiento informada y basada en pruebas [3]. Un MAIC anclado comparó la eficacia relativa del inebilizumab con el eculizumab y el satralizumab basándose en los datos publicados de ensayos controlados aleatorizados en adultos con ENMOSD aquaporina-4-seropositiva (AQP4+).
El riesgo relativo de sufrir un ataque de NMOSD con inebilizumab en comparación con eculizumab y satralizumab fue de 1,51 y 0,49 respectivamente. Los años de vida calculados mostraron una ventaja para el inebilizumab (21,90) en comparación con el eculizumab (16,02) y el satralizumab (20,79). También hubo una ventaja para el inebilizumab (12,55) en comparación con el eculizumab (8,23) y el satralizumab (11,34) en términos de años de vida ajustados por calidad. El uso del IAA para analizar el riesgo relativo de un ataque de ENM mostró resultados más sólidos para el tratamiento con inebilizumab que los comunicados anteriormente. Además, el tratamiento con inebilizumab produjo mejores resultados en cuanto a años de vida esperados y años de vida ajustados por calidad en comparación con el satralizumab o el eculizumab. La eficacia relativa y la interrupción del tratamiento fueron los factores más importantes para los resultados.
Diferencias específicas de género en la EM
Existe un fuerte dimorfismo sexual en la esclerosis múltiple (EM), que se refleja en el modelo experimental de ratón TCR1640 de la EM: Las hembras presentan una enfermedad remitente-recurrente, mientras que los machos tienen un fenotipo de enfermedad progresiva. Recientemente se ha demostrado que el sexo de las células inmunitarias transferidas adoptivamente y no el sexo del ratón receptor es el principal determinante del fenotipo de la enfermedad en este modelo. Para comprender mejor los determinantes moleculares de esta observación específica del sexo, es necesario caracterizar las firmas transcriptómicas de las células inmunitarias infiltrantes del sistema nervioso central (SNC). El objetivo de un estudio era, por tanto, investigar las firmas génicas responsables de las diferencias específicas por sexo en las células inmunitarias infiltrantes del SNC en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) de la EM [4]. Para ello, se realizó una transferencia adoptiva de células inmunitarias de cinco ratones machos y seis hembras TCR1640 a ratones SJL/J de tipo salvaje. Al inicio de la enfermedad, siete días después de la transferencia, se aislaron células inmunitarias infiltrantes del SNC de ratones machos y hembras y se procesaron para ARNseq unicelular (scARNseq) con 10x Genomics y se analizaron con Seurat.
Tras el preprocesamiento, se encontraron 87.121 células inmunitarias infiltrantes del SNC y se identificaron 18 grupos celulares diferentes basados en la transcriptómica. La agrupación jerárquica de las muestras basada en la proporción de estos 18 grupos mostró una buena separación entre hombres y mujeres. Dado el papel putativo de las células T en la EAE, se extrajeron las células T, se reagruparon y se identificaron seis subpoblaciones de células T mediante ScType. El análisis de componentes principales (ACP) basado en la proporción de estas células T recién agrupadas reveló de nuevo una clara separación de las células inmunitarias entre hombres y mujeres. Curiosamente, se observó un número significativamente mayor de células T CD8+ infiltradas en el SNC en los varones que en las mujeres. Por el contrario, las mujeres tenían un número significativamente mayor de células T CD4+ y reguladoras inducidas en comparación con los hombres. Estos resultados indican un fuerte determinante específico del sexo en el transcriptoma y la abundancia relativa de células inmunitarias infiltrantes del SNC.
Anticuerpos del LCR en la EMPP
Recientemente, se descubrió que los anticuerpos del LCR de pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP), inyectados en ratones, estaban asociados a las características clínicas y patológicas de la enfermedad. Esto no se observó con los anticuerpos del LCR de pacientes con EM remitente-recurrente o secundaria progresiva. Sin embargo, aún no se ha aclarado la especificidad de estos anticuerpos asociados a la EMPP ni sus mecanismos de acción. El LCR de los pacientes con EM se obtuvo por punción lumbar y las células individuales se aislaron mediante FACS.
Las cadenas pesadas y ligeras de las células individuales se secuenciaron mediante PCR y se expresaron y purificaron en vectores plasmídicos para generar anticuerpos recombinantes. Se comprobó la reactividad de los anticuerpos, asociados a la debilidad motora, la desmielinización y la astrogliosis en modelos experimentales, en una plataforma de cribado de microarrays de proteomas humanos. A continuación, se analizó la reactividad de todas las moléculas diana identificadas mediante Western blot e inmunohistoquímica [5].
Se detectó reactividad contra TIA1, una proteína de unión a ARN asociada a gránulos citotóxicos, AKR7A3, una proteína de la familia de las aldo-ceto reductasas, y LAPTM4A, una proteína lisosomal de transmembrana 4. Pruebas adicionales con estos anticuerpos patógenos en el modelo experimental de roedores podrían conducir a una mejor comprensión de su mecanismo de acción.
Inflamación en el pMS
La inflamación crónica compartimentada en nichos del sistema nervioso central como las leptomeninges, los espacios perivasculares y el plexo coroideo desempeña un papel clave en la patogénesis de la esclerosis múltiple progresiva (EMP). En particular, se observó que los altos niveles de inflamación meníngea se asociaban a un gradiente sustancial “de superficie hacia dentro” de pérdida neuronal y activación microglial en la GML y la NAGM con una progresión temprana y grave de la enfermedad. El objetivo era caracterizar mejor la inflamación mediante la creación de perfiles genéticos inmunorrelacionados de los infiltrados meníngeos en la EMP [6].
Se utilizaron secciones fijadas con formol e incluidas en parafina (FFPE) de 60 casos post mortem de EM progresiva y diez donantes sanos para realizar análisis inmunohistoquímicos y morfométricos del número, fenotipo y localización de las células inmunitarias en las meninges. Se seleccionaron seis casos de EM con inflamación meníngea grave y tres sujetos de control para utilizar una nueva tecnología (CARTANA en un microscopio Nikon Ti2-E con resolución unicelular) que permite el análisis de secuenciación génica in situ (ISS) de un conjunto seleccionado de 157 genes relacionados con la inmunidad. En esta técnica, el ARNm se secuencia directamente en la región de interés seleccionada (ROI: infiltrado meníngeo).
Un análisis detallado del recuento de células meníngeas mostró un número significativamente mayor de células B en 26 de los 60 casos de EM examinados (43%), que se caracterizaban por el mayor grado de inflamación meníngea. En concreto, el número de células B era superior al de macrófagos y células T. El análisis ISS reveló un aumento significativo de 85 de los 157 genes analizados en las meninges inflamadas por la EM en comparación con los controles. El análisis de las vías de señalización KEGG reveló que estos genes están asociados principalmente a la interacción de las proteínas víricas con los receptores de citocinas/citocinas, la señalización del receptor de células B, la expresión de PD-L1 y las vías del punto de control PD-1, así como la señalización del TNF. El análisis de Gene Ontology mostró que la mayoría de los procesos biológicos asociados a estas moléculas implican la regulación de la respuesta inmunitaria de tipo 2, la regulación de la quimiotaxis de las células dendríticas, la fusión de membranas implicada en la entrada del virus en la célula huésped y la regulación de la activación y polarización de las células T.
Esto sugiere que en las meninges de la EM progresiva persisten respuestas inmunitarias e inflamatorias altamente especializadas, en las que posiblemente interviene la inmunidad antivírica, que mantienen la inflamación crónica intratecal.
Congreso: 9. Kongress der European und American Committee for Treatment and Research in MS (ECTRIMS-ACTRIMS) 2023
Literatura:
- Welsh N, et al.: Correlation of intrathecal levels of IgG1 and CXCL10 predict disease activity in multiple sclerosis. P004/2117. MSMilan2023 – Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.
- Marrodan M, et al.: Diagnostic MRI score to differentiate Susac Syndrome from Multiple Sclerosis and Primary Angiitis of the Central Nervous System. P007/864. MSMilan2023 – Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.
- Paul F, et al.: Matching-Adjusted Indirect Comparison of Current Treatments for NMOSD and Evaluation of Long-Term Effectiveness. P011/1038. MSMilan2023 – Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.
- Rébillard RM, et al.: Transciptomic signatures of infiltrating immune cells underpinning sex differences in experimental autoimmune encephalomyelitis. P111/1380. MSMilan2023 – Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.
- Lin J, et al.: Investigation of cerebrospinal fluid antibody specificity in primary progressive MS. P120/2316. MSMilan2023 – Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.
- Mastantuono M, et al.: Combined neuropathology and in situ sequencing characterization of meningeal inflammation in progressive multiple sclerosis. P121/1630. MSMilan2023 – Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(6): 34–35
