Existen varios enfoques terapéuticos para reducir eficazmente el riesgo de fracturas osteoporóticas. En este contexto, una opción terapéutica recomendada por la Asociación Suiza contra la Osteoporosis (SVGO/ASCO) en casos de muy alto riesgo de fractura [1] se caracteriza no sólo por su doble mecanismo de acción [2], sino también por su apasionante historia de descubrimientos.
En Suiza, unas 400.000 personas, sobre todo mujeres, se ven afectadas por la insidiosa enfermedad ósea osteoporosis, que se caracteriza por la pérdida de sustancia ósea y el aumento de la fragilidad de los huesos [3]. Por ejemplo, una de cada tres mujeres mayores de 50 años sufre una fractura relacionada con la osteoporosis, lo que a menudo tiene drásticas consecuencias sanitarias, sociales y económicas [3, 4]. Además, el riesgo de una fractura posterior se duplica con la aparición de una primera fractura y es especialmente alto inmediatamente después [5].
El anticuerpo contra la esclerostina Romosozumab, recomendado para el riesgo muy elevado de fractura
Si existe un riesgo muy elevado de fractura debido a una fractura reciente o a otros factores de riesgo, como una baja densidad mineral ósea (DMO), la Asociación Suiza contra la Osteoporosis (SVGO/ASCO) recomienda, entre otras cosas, un año de tratamiento con romosozumab (EVENITY®) seguido de terapia antirresortiva [1]. El anticuerpo monoclonal está aprobado desde julio de 2020 para el tratamiento de la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura [2, 6]. Su eficacia quedó demostrada, entre otros, en el estudio pivotal de fase III ARCH, en el que el tratamiento de un año con romosozumab seguido del antirresortivo alendronato redujo el riesgo de fractura significativamente más que la monoterapia con alendronato [7].
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Mecanismo de acción dual único
La buena eficacia del romosozumab se basa en su mecanismo de acción dual único: el anticuerpo monoclonal promueve principalmente la formación ósea, pero al mismo tiempo contrarresta la resorción ósea al unirse a la glicoproteína esclerostina [2]. Este último inhibe la formación de hueso por los osteoblastos mediante la inhibición de la vía de señalización canónica Wnt y favorece la resorción ósea mediante la estimulación de la producción del activador del receptor del factor nuclear kappa-β-ligando (RANKL). Si se inhibe la esclerostina con romosozumab, aumenta la formación de hueso por los osteoblastos y disminuye al mismo tiempo la resorción ósea [8]. Esto aumenta la masa ósea trabecular y cortical y mejora tanto la estructura como la resistencia óseas. Esto reduce el riesgo global de fractura [2].
Desarrollo de Romosozumab basado en el hallazgo genético casual
¿Cómo se produjo el descubrimiento del anticuerpo monoclonal (figura 1)? El desarrollo del Romosozumab comenzó en 1958 con la primera descripción de la rara displasia esquelética hereditaria con osteosclerosis, que se caracteriza por un crecimiento óseo excesivo, sobre todo en el cráneo y la mandíbula. La enfermedad, que afecta a menos de 100 personas en todo el mundo, se denomina esclerosteosis desde 1967 [9, 10]. Las causas de su desarrollo se identificaron en 2001: Las mutaciones en el gen SOST provocan una pérdida de esclerostina, que se asocia a una alteración de la homeostasis ósea. En consecuencia, los huesos de las personas con esclerosteosis son más gruesos y fuertes, lo que los hace potencialmente menos propensos a las fracturas [11].
De la detección de anticuerpos a la clínica pasando por el espacio
Este hallazgo motivó a las empresas UCB y Amgen a desarrollar un fármaco para enfermedades caracterizadas por una baja masa ósea. En 2006, por ejemplo, se realizó un cribado de miles de anticuerpos en el que se identificó al romosozumab como el mejor candidato posible para la unión específica y la inhibición de la esclerostina [2]. Durante la fase de ensayo clínico, la eficacia del romosozumab se probó incluso en el espacio en 2011 en colaboración con la NASA. Allí, la falta de gravedad puede provocar una pérdida de masa ósea en los astronautas. En el transcurso del experimento, los ratones recibieron una inyección de una versión del anticuerpo contra la esclerostina o un placebo y después fueron enviados al espacio durante quince días. De vuelta a la tierra, los ratones inyectados con el anticuerpo de esclerostina mostraron una formación ósea más fuerte y una estructura y resistencia óseas mejoradas que los ratones inyectados con placebo [12].
Tras estos prometedores resultados, el romosozumab demostró su eficacia clínica primero en ensayos de fase I y II y después en un programa mundial de ensayos de fase III en el que participaron más de 11.000 pacientes. En 2020, el romosozumab fue finalmente aprobado como la primera opción de tratamiento de este tipo para la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas [2, 6].
Figura 1: Historia del desarrollo del romosozumab [2, 7, 9-11].
Conclusión
El desarrollo del romosozumab como opción terapéutica eficaz para el tratamiento de la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas tiene una historia de más de 60 años [2, 10]. Gracias al descubrimiento de las causas genéticas de la rara enfermedad hereditaria esclerosteosis, se pudo desarrollar el anticuerpo contra la esclerostina. Posteriormente se demostró su eficacia no sólo en un amplio programa de ensayos clínicos, sino también en un experimento en el espacio [7, 11, 12]. El uso de romosozumab seguido de bifosfonatos o denosumab ha sido recomendado por la SVGO/ASCO desde 2020 en casos de muy alto riesgo de fractura y se ha demostrado que ayuda a prevenir la aparición de fracturas [1, 7].
Este texto ha sido elaborado con el apoyo financiero de UCB Pharma AG.
Breve información técnica Evenity
Literatura
CH-P-RM-OP-2100032
Contribución en línea desde el 18.10.2021
