Enfoques terapéuticos innovadores para la EII

El año pasado, el inhibidor de la integrina o inhibidor de la migración leucocitaria vedolizumab fue aprobado en Suiza para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Además, han salido al mercado biosimilares para el infliximab. Además, también se aprobó un preparado de budesonida de acción tópica para la colitis ulcerosa. Para la colitis ulcerosa, probablemente se apruebe el inhibidor de la quinasa JAK tofacitinib, que está disponible como fármaco oral. Para la enfermedad de Crohn, se espera la aprobación del anticuerpo anti-IL23 ustekinumab. Estos nuevos preparados deben incorporarse a los algoritmos terapéuticos. Es importante conocer sus características para poder ofrecer a los pacientes una terapia óptima.

Durante muchos años, dispusimos de una serie de terapias estándar para la enfermedad inflamatoria intestinal. En la colitis ulcerosa, éstos incluían preparados de ácido 5-aminosalicílico, esteroides, inmunosupresores y anticuerpos anti-TNF. En la enfermedad de Crohn, se trataba de esteroides tópicos, esteroides sistémicos, inmunosupresores como la azatioprina y el metotrexato, y también inhibidores del TNF. El año pasado se aprobaron en Suiza otros preparados para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y se esperan más el año que viene. Estas terapias innovadoras deberían encontrar pronto aplicación en la práctica,
ya que pueden mejorar la vida de los pacientes con EII.

Budesonida MMX en la colitis ulcerosa

La budesonida es un preparado esteroide de acción tópica que tiene un 90% de efecto de primer paso en el hígado. Esto significa que aunque la budesonida actúa localmente en la mucosa intestinal como un preparado de esteroides, apenas tiene efectos secundarios sistémicos debido al mayor efecto de primer paso.
Hasta ahora se disponía de dos preparados de budesonida, Budenfalk® y Entokort®, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los comprimidos correspondientes liberaron la budesonida principalmente en el íleon terminal y el colon ascendente. Además, para la colitis ulcerosa y, en su caso, el Crohn de colon izquierdo, la budesonida estaba disponible en forma de enemas y espumas para terapia rectal.

En 2016, se aprobó un preparado de budesonida MMX (Cortiment®). La formulación MMX permite que la budesonida se libere por todo el colon. Así que ya puede utilizar un preparado oral de budesonida para la pancolitis ulcerosa o para la colitis ulcerosa izquierda. Los estudios correspondientes mostraron un efecto claramente positivo en comparación con el placebo [1–3]. En los estudios pivotales antes mencionados, se observó una remisión clínica y endoscópica en 2,4 a 3,9 veces más pacientes tratados con budesonida MMX en comparación con placebo (CORE I y CORE II, respectivamente). Además, no se observaron efectos secundarios clínicamente relevantes durante un periodo de 8 semanas. En todos los cursos leves a moderados de colitis ulcerosa, la budesonida MMX debe considerarse por tanto una opción terapéutica antes del uso de esteroides sistémicos.

Inhibidores de la migración leucocitaria (vedolizumab, Entyvio) en la enfermedad de Crohn y la colitis

En marzo de 2016, se aprobó Entyvio® (vedolizumab) para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. El vedolizumab es un anticuerpo que se dirige a una molécula de adhesión de los linfocitos activados. La β7-integrina o la α4/β7-integrina se une a la MadCAM, que sólo se expresa en las células endoteliales vasculares del intestino. Esto convierte al vedolizumab en un inhibidor de la migración leucocitaria específico del intestino. Como era de esperar, los ensayos clínicos sólo mostraron tasas bajas de efectos secundarios [4,5]. También mostró tasas de respuesta y remisión alentadoras, significativamente mejores que el placebo, tanto para la colitis ulcerosa como para la enfermedad de Crohn [4,5].

En los ensayos clínicos, se eligió un punto final para la terapia de inducción después de 6 semanas. Sin embargo, esto parece ser muy pronto para el vedolizumab. Los leucocitos de la mucosa no ven inhibida su función. Siguen produciendo citocinas y mensajeros proinflamatorios y, por tanto, siguen contribuyendo a la inflamación. Por lo tanto, el vedolizumab no es un inmunosupresor. Sólo impide que los linfocitos reactivados migren a la mucosa intestinal. Las células inmunitarias activadas ya existentes seguirán impulsando la respuesta inmunitaria. Dado que viven una media de unos 100 días, cabe esperar un éxito terapéutico del vedolizumab al cabo de 6 a 12 semanas.

De hecho, varios estudios además del estudio pivotal, por ejemplo el de Sands et al, mostraron que tras 10 semanas hay una mejora significativa del efecto del vedolizumab en comparación con el intervalo de 6 semanas [6]. Así que necesita algo de paciencia al iniciar la terapia con vedolizumab. En caso necesario, el vedolizumab debe combinarse con la terapia esteroidea para la inducción de la remisión.Los datos de la experiencia real en Alemania y Francia sugieren que puede conseguirse un efecto positivo en más del 70% de los pacientes [7,8]. La cicatrización de la mucosa puede lograrse al cabo de un tiempo en casi la mitad de los pacientes.

Por ello, se está debatiendo si el vedolizumab no debería utilizarse como biológico de primera línea en la colitis ulcerosa, ya que las tasas de remisión y, por tanto, la eficacia son similares a las de los inhibidores del TNF, pero se registran menos efectos secundarios. En particular, dado que no se induce inmunosupresión, hay un número significativamente menor de infecciones. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el vedolizumab es bastante inadecuado en presencia de manifestaciones extraintestinales como pioderma gangraenosum, eritema nodoso o artritis de las pequeñas articulaciones. Al ser específico del intestino, el vedolizumab no aborda las manifestaciones articulares. En el futuro, cabe esperar que se aprueben otros inhibidores de la integrina en Europa y Suiza. Sin embargo, pasará algún tiempo antes de que eso ocurra.

Inhibidores de la cinasa JAK en la colitis ulcerosa

Se dispone de datos positivos de un estudio de fase II en colitis ulcerosa para el inhibidor de la quinasa Janus tofacitinib [9]. Se observó una respuesta clínica al cabo de 8 semanas en el 32%, 48%, 61% y 78% de los pacientes con una dosis de 0,5 mg (p=0,39), 3 mg (p=0,55), 10 mg (p=0,10) y 15 mg (p<0,001) en comparación con el placebo (42%) [9]. Se observó remisión clínica (definida como puntuación Mayo <2, sin subpuntuación >1) a las 8 semanas en el 13%, 33%, 48% y 41% de los pacientes con dosis de 0,5 mg (p=0,76 ), 3 mg (p=0,01), 10 mg (p<0,001) y 15 mg (p<0,001), respectivamente, frente a placebo (10%). Como efecto secundario, se observó principalmente un aumento del colesterol HDL dependiente de la dosis. Mientras tanto, también se ha completado con éxito un estudio de fase III que demuestra un efecto significativo del tofacitinib.

Por lo tanto, se espera que esté disponible como medicamento oral para los pacientes de Europa y Suiza en un futuro próximo. La eficacia del tofacitinib en la colitis ulcerosa parece alentadora. Lo especial es que, como se ha mencionado, también puede tomarse como medicamento oral. El tofacitinib (Xeljanz®) ya ha sido aprobado en Suiza para la artritis reumatoide y existe una experiencia práctica positiva. La tasa de efectos secundarios parece ser baja. Puede ser posible introducir el tofacitinib antes o en lugar de la azatioprina en el tratamiento de la colitis ulcerosa. El efecto parece ser más rápido que con el inmunosupresor azatioprina, la inmunosupresión es menos pronunciada y se observan menos infecciones. La aprobación del tofacitinib es posible para 2017. Otros inhibidores de la cinasa JAK se encuentran en fase de desarrollo clínico.

Ustekinumab (Stelara®) para la enfermedad de Crohn

En 2008 ya se demostró un efecto positivo del ustekinumab para la enfermedad de Crohn [10]. Sin embargo, pasaron muchos años antes de que un estudio de fase III pudiera demostrar un efecto claramente significativo del ustekinumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn [11, 12]. Stelara® induce principalmente la remisión en la enfermedad de Crohn cuando se administra inicialmente por vía intravenosa. Estudios anteriores preveían la aplicación subcutánea, pero ésta sigue teniendo un efecto terapéutico insuficiente en la fase de inducción. En los estudios actuales, Stelara® se utilizó por vía intravenosa a una concentración de 6 mg/kg de peso corporal. Esta dosis era muy superior a la dosis subcutánea de estudios anteriores. El mantenimiento de la remisión se realizó con 130 mg por vía subcutánea cada 8 semanas. La terapia de mantenimiento con ustekinumab dio lugar a tasas de remisión clínica significativamente superiores (41,7% frente a 27,4%, p=0,03) y de respuesta clínica (69,4% frente a 42,5%, p<0,001) tras 22 semanas en comparación con el placebo. Se produjeron infecciones graves en 7 pacientes (6 pacientes con ustekinumab) durante la inducción, y en 11 pacientes durante el mantenimiento de la remisión (4 pacientes con ustekinumab). Por lo tanto, Stelara® no parece tener un efecto inmunosupresor muy fuerte.

Las primeras experiencias en reumatología son positivas e indican que puede utilizarse bien. Inicialmente, parecía que los pacientes con enfermedad de Crohn que habían fracasado previamente en la terapia anti-TNF responderían al ustekinumab. Mientras tanto, los resultados sugieren que la respuesta a Stelara® es independiente de si ya se ha administrado una terapia anti-TNF.

Ustekinumab neutraliza una subunidad de las citocinas IL-23 e IL-12, cada una de las cuales consta de dos proteínas. Inicialmente, se supuso que el antagonismo contra la IL12 era el mecanismo funcional real. Ahora se puede suponer que la neutralización de la IL23 contribuye esencialmente a las funciones antiinflamatorias. Otros anticuerpos contra otra subunidad de la interleucina 23 (p19) se encuentran en fase de pruebas clínicas en la empresa. Cabe suponer que el ustekinumab no seguirá siendo la única sustancia de la familia de los inhibidores de la IL23 que se apruebe para la enfermedad de Crohn y, posiblemente, la colitis ulcerosa.

Lecitina para la colitis ulcerosa

Otro enfoque terapéutico innovador es la administración de lecitina para la colitis ulcerosa. La fosfatidilcolina (o lecitina) es una sustancia de la clase de los fosfolípidos y un componente natural de la mucosa intestinal. Se libera en la luz intestinal en la parte inferior del intestino delgado y favorece la función de barrera de la capa de moco de la pared intestinal para que pocos componentes bacterianos y toxinas puedan llegar a la superficie de la mucosa [13]. Forma una capa protectora sobre la mucosa, por así decirlo. En los pacientes con colitis ulcerosa, la concentración de esta fosfatidilcolina protectora en la capa mucosa del colon se reduce hasta en un 70% [14]. Un primer estudio multicéntrico demostró un efecto positivo de la lecitina en la colitis ulcerosa refractaria de leve a moderada a los 5-ASA [15]. Actualmente, un ensayo de registro intenta confirmar los resultados positivos.

Literatura:

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Travis SP, et al: Budesonida MMX una vez al día en la colitis ulcerosa activa de leve a moderada: resultados del estudio aleatorizado CORE II. Gut 2014; 63(3): 433-41.
Sandborn WJ, et al: Los comprimidos de liberación prolongada de budesonida MMX(R) una vez al día inducen la remisión en pacientes con colitis ulcerosa de leve a moderada: resultados del estudio CORE I. Gastroenterología 2012; 143(5): 1218-26 e1-2.
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Amiot A, et al: Eficacia y seguridad de la terapia de inducción con vedolizumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016.
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Sandborn WJ, et al: O-001 A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase3 Study of Ustekinumab, a Human IL-12/23P40 mAB, in Moderate-Service Crohn’s Disease Refractory to Anti-TFNalpha: UNITI-1. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 Suppl 1: S1.
Sandborn WJ, et al: Terapia de inducción y mantenimiento con ustekinumab en la enfermedad de Crohn refractaria. N Engl J Med 2012; 367(16): 1519-28.
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