Estrategias para cambiar la terapia de inmunosupresores clásicos a dupilumab

La incorporación del biológico altamente eficaz Dupilumab al espectro de opciones de tratamiento sistémico trae consigo preguntas sobre cómo proceder al cambiar de terapia. Un equipo de expertos ha elaborado unas recomendaciones para la práctica clínica en las que señalan a qué hay que prestar atención cuando se pasa de los inmunosupresores clásicos al tratamiento con dupilumab.

Con una prevalencia mundial del 2-5%, el eccema atópico es una de las dermatosis más comunes [1]. Además de la terapia básica con diversos agentes tópicos hidratantes y reponedores de lípidos, existen preparados tópicos antiinflamatorios para los síntomas agudos y, según los casos, también sustancias antifúngicas y antibacterianas. La terapia sistémica puede ser necesaria para las formas moderadas y graves de la enfermedad. La terapia sistémica con el biológico Dupilumab (Dupixent®), que ha sido aprobado recientemente para pacientes adultos en Suiza, ha demostrado un excelente perfil de eficacia-seguridad en ensayos clínicos para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave y se recomienda como terapia de primera línea en las directrices actuales (recuadro) [2,3,13]. Las otras opciones de tratamiento basadas en las directrices para esta indicación, como la ciclosporina (primera línea) y los preparados que pueden utilizarse fuera de indicación, metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetilo, así como los glucocorticosteroides sistémicos, no son óptimos para el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica debido al riesgo de efectos secundarios, es la conclusión de un grupo de expertos dermatólogos que han elaborado una recomendación de actuación para el cambio a dupilumab basándose en una búsqueda bibliográfica [4]. Wohlrab et al. señalan en el artículo correspondiente que, además de la razón para un cambio de terapia, como la falta de eficacia, los efectos secundarios indeseables o las contraindicaciones, también deben tenerse en cuenta las circunstancias farmacológicas [4].

El cambio de sistema terapéutico puede deberse a diferentes motivos

Si, tras un periodo de tratamiento de 12-16 semanas, no se consiguen efectos del tratamiento o éstos son demasiado escasos en el intervalo de dosis recomendado (por ejemplo, no se consigue un EASI-50), se habla de eficacia insuficiente. Una reducción secundaria de la eficacia durante el curso del tratamiento también puede ser un argumento para cambiar la terapia a dupilumab. Otras posibles razones son los efectos secundarios indeseables relacionados con el tratamiento (RAM) o la contraindicación [5]. Con respecto a una estrategia de acción clínica y farmacológicamente sólida, deben tenerse en cuenta varios factores, según Wohlrab et al. [4]. El principio primordial es evitar daños al paciente, ya que los riesgos residen, por un lado, en la aparición de efectos indeseables del fármaco durante el cambio de terapia y, por otro, en un aumento de la actividad de la enfermedad. Dado que en la actualidad apenas existen datos empíricos sobre el cambio de terapia a dupilumab , las recomendaciones de actuación de Wohlrab et al. se basan en los resultados del estudio. basándose en una combinación de investigación bibliográfica, consideraciones farmacológicas y su experiencia [4].

Diferencias en el comportamiento farmacocinético de eliminación

Los anticuerpos monoclonales difieren farmacocinéticamente en cuanto al comportamiento de eliminación del de los fármacos de moléculas pequeñas como la ciclosporina, el metotrexato, la azatioprina y los derivados del mofetil micofenolato/ácido micofenólico [6]. Mientras que la inactivación de las sustancias activas de moléculas pequeñas se produce por eliminación renal o hepática o por metabolización en otros tejidos, la eliminación de los anticuerpos monoclonales se basa en la unión al epítopo diana (“sumidero de antígenos”), por proteólisis tras la captación por células del sistema reticuloendotelial (por ejemplo, macrófagos) o por endocitosis inespecífica y posterior descomposición lisosómica. Por lo tanto, es poco probable que se produzca una interacción química entre los fármacos de moléculas pequeñas y los anticuerpos monoclonales y, desde el punto de vista farmacocinético, la aplicación conjunta de los dos grupos de sustancias no es crítica [7].

El dupilumab alcanza su concentración sérica máxima entre 7 y 10 días después de la aplicación subcutánea y una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 64%. La formación de anticuerpos endógenos contra el dupilumab con efecto neutralizante (los denominados “anticuerpos antifármaco”, ADA) sólo se observó en una medida muy pequeña y clínicamente irrelevante de alrededor del 0,5-2% [8].

Posible uso paralelo a corto plazo con inmunosupresores

Es frecuente que el dupilumab se inicie en pacientes que siguen en tratamiento con inmunosupresores, en particular ciclosporina. Para ese cambio de terapia de ciclosporina a dupilumab, podría considerarse una aplicación combinada durante 4-6 semanas, según Wohlrab et al. [4]. Hasta el momento, no existen pruebas de un uso combinado a largo plazo de un inmunosupresor convencional con dupilumab. Dado que no cabe esperar interacciones farmacológicas directas con una de las “pequeñas moléculas” ya mencionadas con el uso de Dupilumab, no habría reservas desde el punto de vista farmacológico contra una terapia de seguimiento inmediata y adecuada a la indicación o un uso combinado de Dupilumab con uno de los inmunosupresores convencionales (ciclosporina, glucocorticoides sistémicos, metotrexato, azatioprina o derivados del ácido micofenólico).

Ciclosporina: Si se considera el cambio a dupilumab debido a la falta de eficacia de la ciclosporina a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal/día durante 12-16 semanas o debido a UAW que no pueden tolerarse o compensarse con el tiempo, el tratamiento con dupilumab debe iniciarse inmediatamente después de interrumpir la ciclosporina sin interrupción de la terapia (Fig. 1) [4]. Sin embargo, si se considera un cambio de terapia a dupilumab debido a RAM temporalmente tolerables o incluso compensadas o en caso de uso de ciclosporina durante 1-2 años para evitar RAM, la ciclosporina debe administrarse en la dosis establecida durante 4-6 semanas solapando la terapia con dupilumab para evitar una rápida recaída de la dermatitis atópica. (Fig. 1) [4].

Metotrexato, azatioprina o derivados del ácido micofenólico: Si se está considerando un cambio de terapia para los agentes no indicados en la etiqueta metotrexato, azatioprina, mofetil micofenolato/derivados del ácido micofenólico debido a la falta de eficacia o a la aparición de RAM relevantes, la interrupción debe realizarse sin disminución progresiva. La terapia con dupilumab puede iniciarse inmediatamente después sin interrupción de la terapia. Un solapamiento temporal mediante la administración combinada durante 4-6 semanas es farmacocinéticamente poco crítico, pero no parece tener sentido debido a las vidas medias de efecto más largas, ya que no cabe esperar una rápida recaída, según Wohlrab et al. [4].

Literatura:

Darsow U, et al: Eczema, eczema atópico y dermatitis atópica, www.worldallergy.org/education-and-programs/education, último acceso 12.11.2020
AMWF: Directriz “Neurodermatitis”, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013-027.html
Werfel T, et al: S2k-Leitlinie Neurodermitis [eczema atópico; dermatitis atópica] Kurzversion, JDDG 2016, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ddg.140_12871, último acceso 12.11.2020
Wohlrab J, et al.: Recomendación para cambiar la terapia de inmunosupresores a dupilumab en pacientes con dermatitis atópica. Hautarzt 2020, https://doi.org/10.1007/s00105-020-04720-1, último acceso 12.11.2020
Vestergaard C, et al.: European task force on atopic dermatitis position paper: treatment of parental atopic dermatitis during preconception, pregnancy and lactation period. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 1644-1659.
Wohlrab J: Características farmacocinéticas de los anticuerpos terapéuticos. J Dtsch Dermatol Ges 2015; 13: 530-534.
Ohtsuki M, et al: El secukinumab mejora los síntomas de la psoriasis en pacientes con una respuesta inadecuada a la ciclosporina A: un estudio prospectivo para evaluar el cambio directo. J Dermatol 2017; 44: 1105-1111.
Informe de evaluación de la EMA Dupixent (EMA/512262/2017). www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/dupixent-epar-public-assessment-report_en.pdf, última convocatoria 12.11.2020
Blauvelt A, et al: Tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica de moderada a grave con dupilumab y corticosteroides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 1 año de duración. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
Thomson J, Wernham AGH, Williams HC: Tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica de moderada a grave con dupilumab y corticosteroides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): una valoración crítica. Br J Dermatol 2018; 178: 897-902.
Wollenberg A, et al: Seguridad de laboratorio del dupilumab en la dermatitis atópica de moderada a grave: resultados de tres ensayos de fase III (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol 2020; 182: 1120-1135.
D’Ippolito D, Pisano M: Dupilumab (Dupixent): un antagonista del receptor de interleucina-4 para la dermatitis atópica. P T 2018; 43: 532-535.
Foro Europeo de Dermatología: EDF-Guidelines for Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis) Part I, www.isplad.org/wp-content/uploads/2018/03/linee_guida_eczema_atopico.pdf, último acceso 12.11.2020