Éxito de los inhibidores de SGLT-2: una base de pruebas impresionante

Los inhibidores del SGLT(transportador sódico ligado a la glucosa) 2 han demostrado efectos cardioprotectores además de antidiabéticos. Las pruebas actuales respaldan el beneficio de varios agentes SGLT-2-i en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca tanto en pacientes con diabetes como sin ella. Recientemente, las pruebas de la eficacia de la HFrEF se han ampliado a la HFmrEF y la HFpEF.

La insuficiencia cardiaca es una complicación común de la diabetes con una prevalencia de hasta el 30% en el grupo de edad de 65 años o más [1,2]. Clínicamente, la insuficiencia cardiaca está presente cuando existe una disfunción cardiaca objetivable, que se acompaña de disnea, fatiga y/o retención de líquidos o, en el caso de la insuficiencia cardiaca ventricular izquierda asintomática, también está presente sin síntomas acompañantes [3]. En caso de sospecha clínica y anomalías en el ECG, se recomienda la determinación de péptidos natriuréticos (BNP o NT-proBNP) [4]. Si NT-proBNP >125 pg/ml o BNP >35 pg/ml, está indicada la ecocardiografía transtorácica [4,5]. En función de los hallazgos de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la insuficiencia cardiaca (IC) se clasifica en los tres grupos siguientes: “Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida” (ICrFe), “Insuficiencia cardiaca con FE levemente reducida” (ICrFm) e “Insuficiencia cardiaca con FE preservada” (ICrFe) [6].

SGLT-2-i – importantes estudios de referencia de un vistazo

Un primer hito en la historia de éxitos de los inhibidores de SGLT-2 (SGLT-2i) (Fig. 1) se produjo con la publicación de los resultados del estudio EMPA-REG-OUTCOME [7,19]. Se ha demostrado de forma impresionante que en personas con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, el tratamiento con empagliflozina mejora significativamente los resultados cardiovasculares [6]. La empagliflozina redujo la incidencia de hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardiaca en un 35%. Unos años más tarde, en 2019, se presentaron por primera vez los resultados del estudio DAPA-HF [8]. Éstos demostraron que la dapagliflozina como complemento de un tratamiento ya establecido para la insuficiencia cardiaca (IC) produjo una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, así como de las tasas de hospitalización por IC. Además, mejoraron los síntomas clínicos y la calidad de vida. Y en 2020, el ensayo EMPEROR-REDUCED aportó pruebas de que la empagliflozina puede lograr un resultado igualmente alentador [9]. Un metaanálisis de los dos estudios demostró que con estas sustancias puede conseguirse una reducción de las tasas de hospitalización relacionadas con la IC, de la mortalidad por cualquier causa y de la mortalidad cardiovascular [10].

Los últimos datos proceden del ensayo EMPULSE y sugieren que la empagliflozina es eficaz y segura cuando se administra como complemento a pacientes con insuficiencia cardiaca mientras aún están hospitalizados [11].

Los resultados de los ensayos EMPEROR-PRESERVED (empagliflozina) y DELIVER (dapagliflozina) mostraron por primera vez un beneficio basado en pruebas también para los pacientes con insuficiencia cardiaca con una FE >40%. Se consiguió una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración combinado de la mortalidad cardiovascular y la tasa de hospitalización por IC (independientemente de la DMT2) (Fig. 2) [12–14]. Esto ha cerrado una importante brecha en el tratamiento.

Con respecto a la canagliflozina, se dispone de datos sobre la insuficiencia cardiaca procedentes del estudio CANVAS y del subestudio CANVAS-R (n=5812) [15]. El 14,4% de estos diabéticos de tipo 2 tenían antecedentes de insuficiencia cardiaca. Las hospitalizaciones relacionadas con la IC se redujeron significativamente con canagliflozina (HR: 0,72; IC 95%: 0,55-0,94; p=0,0148).

Los SGLT-2-i están recomendados por el SGED como terapia de primera línea para la T2D.

En las recomendaciones de tratamiento actualizadas de la Sociedad Suiza de Endocrinología y Diabetología (SGED) publicadas en 2023, se propone una combinación de metformina y un SGLT-2-i o un agonista de los receptores del GLP-1 (GLP-1-RA) para el tratamiento farmacológico inicial de la diabetes de tipo 2 para todos los pacientes desde el principio [16]. Esta recomendación se basa en el hecho de que los SGLT-2-i son una opción de tratamiento eficaz para la insuficiencia cardiaca, independientemente del nivel _{de HbA1c}. Según la opinión de los expertos, los pacientes pueden beneficiarse más si reciben un SGLT-2-i como complemento lo antes posible tras ser diagnosticados de insuficiencia cardiaca [16]. En los diabéticos de tipo 2, si la combinación de metformina más SGLT-2-i no es suficiente para alcanzar el objetivo de _HbA1c, se sugiere añadir un AR GLP-1 como tercera medicación. La experiencia de la práctica clínica en Europa y EE.UU. demuestra que esta triple terapia es la mejor opción para reducir los MACE (“acontecimientos adversos cardiacos mayores”) de 3 puntos, la mortalidad por todas las causas y la insuficiencia cardiaca en comparación con otras combinaciones [17,18]. En general, los SGLT-2-i se consideran seguros. Entre los efectos adversos notificados con mayor frecuencia en los estudios se encuentran las infecciones fúngicas genitales y las infecciones del tracto urinario. En cambio, los efectos secundarios graves como la cetoacidosis, las amputaciones (sólo con canagliflozina) y la gangrena de Fournier sólo se han descrito en casos aislados [6].

Literatura:

1. Boonman-de Winter LJ, et al: Alta prevalencia de insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda previamente desconocidas en pacientes con diabetes tipo 2. Diabetologia 2012; 55(8): 2154-2162.
2. Pop-Busui R, et al: Insuficiencia cardíaca: una complicación infravalorada de la diabetes. Un informe de consenso de la Asociación Americana de Diabetes. Diabetes Care 2022; 45(7): 1670-1690.
3. NVL: Insuficiencia cardíaca crónica, 3ª edición, www.leitlinien.de,(última consulta: 08.06.2023)
4. Pandey A, et al: Predicción del riesgo basado en biomarcadores de insuficiencia cardiaca incidente en prediabetes y diabetes. JACC Heart Fail 2021. 9(3): 215-223.
5. McDonagh TA, et al: Directrices de la ESC 2021 para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Eur Heart J 2021; 42(36): 3599-3726.
6. Wallner M, et al: Insuficiencia cardíaca: recomendaciones actuales para la práctica. Swiss Med Forum 2022; 22(46): 750-755.
7. Zinman B, et al: Empagliflozina, resultados cardiovasculares y mortalidad en la diabetes tipo 2. NEJM 2015; 373(22): 2117-2128.
8. McMurray JJV, et al: Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. NEJM 2019; 381(21): 1995-2008.
9. Packer M, et al: Resultados cardiovasculares y renales con empagliflozina en la insuficiencia cardiaca. NEJM 2020; 383(15): 1413-1424.
10. Zannad F, et al: Inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-Reduced y DAPA-HF. Lancet 2020; 396(10254): 819-829.
11. Voors AA, et al: El inhibidor de SGLT2 empagliflozina en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda: un ensayo aleatorizado multinacional. Nat Med 2022; 28(3): 568-574.
12. Anker SD, et al: Empagliflozina en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. NEJM 2021; 385(16): 1451-1461.
13. Solomon SD, et al. Dapagliflozina en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ligeramente reducida o preservada. NEJM 2022; 387(12): 1089-1098.
14. Filippatos G, et al; Comités e investigadores del ensayo EMPEROR-Preserved. Empagliflozina para la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada con y sin diabetes. Circulation 2022; 146(9): 676-686.
15. Neal B, et al; CANVAS Program Collaborative Group Canagliflozina y eventos cardiovasculares y renales en la diabetes tipo 2. NEJM 2017; 377(7): 644-657.
16. 16 Gastaldi G, et al: Recomendaciones suizas de la Sociedad de Endocrinología y Diabetes (SGED/SSED) para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Swiss Med Wkly 2023; 153: 40060.
17. Jensen MH, et al: Risk of Major Adverse Cardiovascular Events, Severe Hypoglycemia, and All-Cause Mortality for Widely Used Antihyperglycemic Dual and Triple Therapies for Type 2 Diabetes Management: A Cohort Study of All Danish Users. Diabetes Care 2020; 43(6): 1209-1218.
18. Dave CV, et al: Risk of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes after addition of SGLT2 Inhibitors versus Sulfonylureas to baseline GLP-1RA Therapy. Circulation 2021; 143(8): 770-779.
19. 19 Chan JCH, Chan MCY: Inhibidores de SGLT2: ¿El próximo fármaco multifacético blockbuster? Medicina 2023; 59; 388 . www.mdpi.com/1648-9144/59/2/388,(última consulta: 08.06.2023).

PRÁCTICA GP 2023; 18(6): 30-32