En las enfermedades autosómicas recesivas como la fibrosis quística (FQ), nos enfrentamos a la herencia de dos genes mutados. Anteriormente se pensaba que unos niveles de expresión de CFTR* del 50% eran suficientes para el mantenimiento de la salud. Sin embargo, algunos estudios han sugerido que incluso los portadores de un solo gen mutado ya tienen un mayor riesgo de desarrollar manifestaciones de la enfermedad.
* Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
Sin embargo, estos estudios se centraron en aspectos concretos e incluyeron un número relativamente pequeño de sujetos, no incluyeron controles y no compararon el riesgo entre portadores y enfermos de FQ. Un equipo dirigido por el epidemiólogo estadounidense Dr. Aaron C. Miller, de la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Iowa, ha realizado ahora un gran estudio de cohortes retrospectivo basado en la población que incluyó a 19.802 portadores de un gen CFTR mutado. Cada portador se comparó con cinco controles emparejados (n=99.010). Para la cohorte con FQ, identificaron a 23.557 pacientes con FQ que fueron asignados a una cohorte sin FQ de 117.762 sujetos (Tabla 1).
El objetivo del estudio era determinar si los portadores de FQ corren un mayor riesgo de padecer una serie de síntomas o enfermedades asociados a la FQ. Se investigó la prevalencia de enfermedades comúnmente asociadas a la FQ en grandes poblaciones de portadores de esta enfermedad. También se comparó el riesgo de cada enfermedad entre los portadores de FQ y los pacientes con FQ. Las 59 enfermedades asociadas a la FQ fueron más frecuentes en los portadores de FQ en comparación con los controles, con un riesgo significativamente mayor para 57 (p<0,05). Esto no sólo afectaba a los cuadros clínicos cuya asociación con los portadores de FQ ya se conocía con anterioridad, como por ejemplo pancreatitis, infertilidad masculina o bronquiectasias, sino también enfermedades para las que no se había informado previamente de una asociación, incluida la diabetes tipo 1 (OR 1,49; IC del 95%: 1,40-1,59), estreñimiento (OR: 1,32; IC del 95%: 1,24-1,41), colelitiasis (OR: 1,14; IC del 95%: 1,04-1,25), retraso del crecimiento infantil (OR: 2,78; IC del 95%: 2,28-3,41) y baja estatura (OR: 2,41; IC del 95%: 1,60-3,64). A medida que aumentaba la probabilidad relativa de una enfermedad concreta en los pacientes con FQ, también lo hacía la probabilidad relativa correspondiente para los portadores (p<0,001).
La figura 1 muestra la correlación en las OR logarítmicas naturales estimadas en todas las afecciones entre los sujetos con FQ y los pacientes con FQ, ordenadas por OR entre los pacientes con FQ. En general, a medida que aumenta la probabilidad relativa de una afección concreta para los pacientes con FQ, también lo hacen las probabilidades relativas correspondientes para los portadores de FQ. El coeficiente de correlación de Pearson entre los log-OR naturales en las cohortes de portadoras de fibrosis quística y de fibrosis quística fue de 0,67 (p<0,001). Tanto los portadores de FQ como los pacientes con FQ tenían una probabilidad significativamente mayor que los controles de presentar una sintomatología múltiple asociada a la FQ que afectaba a diferentes sistemas orgánicos. Además, tanto en los portadores de FQ como en los pacientes con FQ, las OR tendieron a aumentar con el número de enfermedades relacionadas con la FQ y de sistemas orgánicos afectados.
Los hallazgos sugieren que los portadores de FQ tienen un mayor riesgo de desarrollar diversas enfermedades relacionadas con la FQ en múltiples sistemas orgánicos, escriben los autores. Este riesgo se observó en una cohorte de portadores de FQ identificados mediante pruebas genéticas y en una cohorte secundaria de madres de niños con FQ antes de que el niño naciera con FQ. Los portadores de FQ mostraron un fenotipo similar, aunque atenuado, en comparación con los individuos con FQ. Los portadores de FQ tenían más probabilidades que los controles de padecer múltiples enfermedades relacionadas con la FQ. En conjunto, afirman Miller et al., los resultados del estudio cuestionan la suposición de que los niveles de expresión de CFTR asociados al estado de portador de la FQ son suficientes para proteger totalmente a los sujetos de las afecciones relacionadas con la FQ.
No hay motivo de preocupación a pesar de las elevadas OR
No obstante, a pesar de las OR relativamente grandes, los investigadores no ven motivos para una preocupación excesiva. Para ello, señalan la diferencia entre riesgo relativo y absoluto. Por ejemplo, en una enfermedad como la pancreatitis crónica, el riesgo relativo para los portadores es muy elevado (OR 6,76; IC del 95%: 4,87-9,39), pero el riesgo absoluto incluso para los portadores de fibrosis quística era bajo en su muestra (0,429 por 100). Por esta razón, la gran mayoría de los portadores de FQ nunca desarrollarán pancreatitis.
Cada vez se identifican más portadores de fibrosis quística. Según los autores del estudio, saber que los portadores tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades relacionadas con la fibrosis quística puede ayudar a médicos y pacientes a elegir enfoques de detección y prevención más eficaces: Por ejemplo, saber que uno es portador de fibrosis quística puede motivar y ayudar a evitar otros factores de riesgo de la enfermedad, como el consumo excesivo de alcohol.
Además, la identificación de pacientes con afecciones como la pancreatitis que también son portadores de fibrosis quística podría repercutir algún día en el tratamiento. Los nuevos fármacos desarrollados para tratar la fibrosis quística corrigiendo los defectos de la función CFTR pueden aumentar el transporte de Cl- y HCO3-. Por ejemplo, el potenciador de CFTR ivacaftor aumenta la probabilidad de CFTR de tipo salvaje, y su efecto sobre el alelo no mutante puede ser suficiente para atenuar o prevenir el fenotipo observado en los portadores de CF.
La captura del estudio, como Miller et al. mismo es el número relativamente pequeño de portadores de fibrosis quística que se han podido identificar. Y los portadores que se identificaron eran predominantemente jóvenes, lo que limita la capacidad de estudiar el riesgo de patrones de enfermedad que son más comunes en poblaciones de más edad (por ejemplo, osteoporosis, cirrosis). Además, los datos no permiten identificar mutaciones específicas de CFTR y es posible que los resultados no sean generalizables a todos los portadores de FQ. (Sin embargo, la mayoría de los portadores de fibrosis quística tienen la mutación F508del). Además, los datos de que disponían los investigadores tampoco permitían un análisis directo de los factores demográficos (por ejemplo, la raza), y los resultados del estudio estadounidense podrían no ser transferibles a otros grupos de población, ya que todos los sujetos tenían seguro médico.
No obstante, los autores creen que la identificación de los portadores de fibrosis quística puede contribuir a la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de varias enfermedades comunes y poco comunes. Con el aumento de los cribados genéticos, cree que podría ser posible aplicar un enfoque similar a las personas portadoras de otras enfermedades genéticas recesivas.
Literatura:
- Miller AC, et al: Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 1621-1627.
InFo NEUMOLOGÍA Y ALERGOLOGÍA 2020; 2(2): 18-20
