En medicina, hay que pensar en la posibilidad de un efecto genético. La familiaridad puede ser indicativa, pero las enfermedades genéticas también se dan de forma esporádica. Con la secuenciación de alto rendimiento de última generación, ahora se pueden realizar diagnósticos que hasta hace poco llevaban mucho tiempo o no eran posibles en absoluto. El diagnóstico genético es importante no sólo para la prevención selectiva y el asesoramiento familiar, sino también para el tratamiento causal.
Las enfermedades pueden estar determinadas genéticamente. En las enfermedades multifactoriales comunes, como la hipertensión y la diabetes, los efectos genéticos suelen ser múltiples y sólo son fuertes en conjunto, mientras que una enfermedad monogénica se basa en mutaciones de un solo gen. Las enfermedades monogénicas pertenecen casi todas a las enfermedades raras (prevalencia <1:2000), por lo que se subestiman en la política sanitaria y a menudo no se atienden de forma óptima. Sin embargo, como hay más de 5.000 enfermedades raras diferentes, el número total de personas afectadas es grande y corresponde al número de pacientes de diabetes en este país.
La revolución genética en la medicina
Sólo recientemente las enfermedades raras han empezado a recibir la atención que merecen. La genética está contribuyendo de forma decisiva con nuevos métodos. Además, también pueden observarse fuertes efectos genéticos en subgrupos de enfermedades comunes como las formas familiares de cáncer de mama o de colon. Además, la importancia médica de las mutaciones somáticas ha pasado a primer plano en los últimos años, como en la hipertensión causada por el hiperaldosteronismo [1] o en los subtipos de epilepsia [2]. Los cambios epigenéticos, que no afectan directamente a la secuencia del ADN sino a la regulación de los genes, también están cobrando cada vez más importancia.
Entre los nuevos métodos de la genética destacan los análisis genómicos (que no deben confundirse con las pruebas genéticas de internet o de farmacia). Éstos siguen siendo relativamente caros, pero tienen especial éxito en la detección de enfermedades, en el análisis del ADN libre de células que circula por la sangre -lo que permite una evaluación genética de los tejidos sin biopsiarlos directamente- y en el examen unicelular de minúsculas muestras biológicas. Con estos avances, la importancia médica de la genética está aumentando rápidamente. Los tres estudios de caso siguientes lo ilustrarán.
Fin de una odisea diagnóstica de más de diez años
Uno de los niños ya presentaba desde su nacimiento hipotonía muscular y retraso en el desarrollo. Más tarde se añadieron la epilepsia y la escoliosis grave. Múltiples y costosas investigaciones a lo largo de diez años no dieron resultado.
Nuestro análisis de todo el genoma reveló evidencias de una deleción de novo de ~50 genes. Como los casos descritos con una deleción comparable muestran síntomas similares, se realizó el diagnóstico y se pudo poner fin a la “odisea diagnóstica” de la paciente.
Nuevo subtipo de un síndrome
Una niña alta había sufrido dos síncopes que preocuparon mucho a sus padres. Se constató un bloqueo AV de primer grado y una anchura de la raíz aórtica en el límite superior normal, pero sin un diagnóstico claro. Los hallazgos clínico-genéticos revelaron un hábito marfanoide sin síntomas oculares pero con hendidura del paladar blando.
El examen de los genes conocidos como causantes o potencialmente causantes de los signos clínicos actuales reveló indicios de una mutación del TGFB3 [3]. Dado que poco después también se describieron mutaciones del TGFB3 en pacientes similares [4], en nuestra paciente se confirmó el diagnóstico de un nuevo subtipo de síndrome de Loeys-Dietz (SUD tipo 5). Esto tenía una relevancia directa para su atención clínica, ya que los pacientes con SUD son propensos a sufrir complicaciones cardiovasculares graves.
Un familiar inicia el esclarecimiento genético
El marido de una paciente de 46 años con carcinoma renal bilateral se enteró de que su suegro también había sido ya operado del riñón. Aunque los médicos no pensaron en ello a pesar de la bilateralidad, sospechó de una forma familiar de carcinoma renal, el síndrome autosómico dominante Birt-Hogg-Dubé (BHD), sobre todo porque la paciente tenía quistes pulmonares y su padre folículos cutáneos en la zona de la cabeza y el cuello. Se puso en contacto con nosotros y pudimos demostrar una mutación FLCN causante de la BHD en la paciente y en su padre [5]. Esto no sólo condujo al diagnóstico correcto, sino que también permitió ofrecer una aclaración genética específica a la familia.
Literatura:
- Beuschlein F, et al: Las mutaciones somáticas en ATP1A1 y ATP2B3 provocan adenomas productores de aldosterona e hipertensión secundaria. Nat Genet 2013; 45: 440-444.
- Lim JS, et al: Mutaciones somáticas cerebrales en MTOR causan displasia cortical focal tipo II que conduce a epilepsia intratable. Nat Med 2015; 21: 395-400.
- Matyas G, et al: Mutación de novo del dominio peptídico asociado a la latencia del TGFB3 en un paciente con sobrecrecimiento y rasgos del síndrome de Loeys-Dietz. Am J Med Genet A 2014; 164A: 2141-2143.
- Bertoli-Avella AM, et al: Mutaciones en un ligando del TGF-β, el TGFB3, causan aneurismas y disecciones aórticas sindrómicas. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1324-1336.
- Näf E, et al.: Síndrome de Birt-Hogg-Dubé: Nueva deleción FLCN frameshift en hija y padre con carcinomas de células renales. Fam Cancer (en revisión).
PRÁCTICA GP 2015; 10(9): 9
