El pembrolizumab regresó a la escena internacional de la terapia del cáncer de pulmón con un estruendo durante la presentación del estudio KEYNOTE 024 en el Congreso ESMO 2016 de Copenhague. Las conferencias sobre el tema fueron tan concurridas que hubo que habilitar salas adicionales de forma espontánea. Desde octubre, el anticuerpo ha sido, por tanto, objeto de gran debate entre los expertos: en comparación con la quimioterapia basada en platino, prolongaba tanto la supervivencia libre de progresión como la global en primera línea (esa es su novedad), con menos efectos secundarios. Además, hubo noticias importantes en el campo del cáncer de mama, que se confirmó de nuevo para la población asiática en la ESMO ASIA de Singapur a finales de año.
El pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, bloquea la interacción entre el receptor del punto de control inmunitario PD-1 y sus ligandos PD-L1/-L2. Estos ligandos se sobreexpresan en ciertos tumores. A través de la vía de señalización PD1, garantizan que las células T vean restringida su actividad y proliferación o que se debilite la propia respuesta inmunitaria antitumoral del organismo. El pembrolizumab se está investigando actualmente en numerosas indicaciones. Sin embargo, la sustancia ha estado en boca de todos desde la presentación del estudio KEYNOTE 024 en el congreso de la ESMO en 2016. Entretanto, concretamente en noviembre, el estudio se ha publicado en la revista New England Journal of Medicine [1]. Un breve resumen de los resultados.
Un beneficio muy claro
En el ensayo abierto de fase III, 305 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado no tratado previamente sin mutación o translocación del EGFR o ALK, pero con expresión de PD-L1 en al menos la mitad de las células tumorales, se dividieron en dos grupos: Uno recibió pembrolizumab a una dosis fija de 200 mg cada tres semanas, el otro recibió quimioterapia basada en platino, lo que el investigador consideró más apropiado. En caso de progresión, fue posible el cross-over al grupo de pembrolizumab.
Debido a los resultados positivos, el estudio se interrumpió antes de tiempo:
- En el criterio de valoración primario, la supervivencia sin progresión (SLP), se produjo una reducción significativa y marcada del riesgo del 50% con el uso del anticuerpo (cociente de riesgos 0,50; IC del 95%: 0,37-0,68; p<0,001). Esto correspondió a una SLP de 10,3 frente a 6 meses.
- En uno de los criterios de valoración secundarios, la supervivencia global, se produjo una reducción del riesgo igualmente clara del 40% (también significativa), y ello a pesar de una elevada tasa de cruzamientos del 50%. Después de seis meses, la tasa de supervivencia fue del 80,2% frente al 72,4%, después de un año del 70% frente al 54%.
- Otros criterios de valoración también reflejaron el beneficio: la tasa de respuesta fue del 44,8% frente al 27,8%. Por término medio, la respuesta duró más tiempo y los acontecimientos adversos de cualquier grado asociados al tratamiento fueron menos frecuentes (73,4% frente a 90%). Esto también fue cierto cuando se consideraron por separado los grados superiores (es decir, los grados 3-5) (26,6% frente a 53,3%).
Se avecina un cambio de poder
Durante años, la quimioterapia a base de platino fue el tratamiento estándar para el CPNM. Las terapias dirigidas han roto parcialmente esta supremacía, pero sólo en pacientes con mutaciones oncogénicas impulsoras (como EGFR y ALK). Aquí, las nuevas terapias ya destacan en el ámbito de la primera línea. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes no son una opción debido a la falta de mutaciones, por lo que la quimioterapia sigue siendo un pilar importante.
Entonces, ¿cómo afrontar los nuevos resultados sobre el pembrolizumab? Tras la impresionante presentación de los datos en el congreso de la ESMO, muchas voces se alzaron ya a favor de que la inmunoterapia avance ahora al escenario de primera línea. Con una muy buena tasa de respuesta del 45%, mejor supervivencia y perfil de seguridad, ha llegado el momento de un nuevo estándar. El beneficio en la supervivencia global en particular es sorprendente y extremadamente relevante; hasta ahora, las nuevas sustancias en primera línea han puntuado principalmente en la SLP.
¿A quién beneficia?
Está claro que no todos los pacientes recibirán pembrolizumab en primera línea. Por último, la muestra de KEYNOTE 024 con una expresión de PD-L1 ≥50% representaba aproximadamente “sólo” un tercio de la población total examinada. Además, se excluyeron los pacientes con metástasis cerebrales, bajo esteroides o con enfermedades autoinmunes. ¿Significa esto que el número de personas afectadas por el pembrolizumab es “sólo” el 10% de los casos en la práctica clínica, como han supuesto algunos expertos? En cualquier caso, otros pacientes se benefician tanto de la inmunoterapia como de la terapia dirigida, como demuestra la muestra del estudio, que difiere de los estudios con sustancias dirigidas: KEYNOTE 024 incluía principalmente a hombres, fumadores actuales o antiguos y un buen 20% tenía carcinoma de células escamosas.
Por lo tanto, es importante realizar pruebas de expresión de PD-L1 en todos los pacientes, además del análisis de mutaciones, para poder asignar rápidamente la terapia de primera línea. Quizá cada vez más pacientes se libren de la quimioterapia.
En términos de costes, la inmunoterapia en primera línea podría eliminar algunos tratamientos de apoyo que serían necesarios con la quimioterapia. ¿Compensa esto quizá algo el elevado precio del pembrolizumab en el balance?
MONALEESA-2: los inhibidores CDK4/6 en el banco de pruebas
En el número del año pasado de InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE ya informamos de los resultados positivos del estudio MONALEESA-2. Entretanto, los datos también se han publicado en NEJM [2]. Recordemos las tasas de SLP del 63% frente al 42,2% (a los 18 meses), que duró un tiempo significativamente mayor (cociente de riesgos instantáneos de 0,56), y la respuesta significativamente mejor del 52,7% frente al 37,1%. El agente en investigación ribociclib se coadministró con letrozol y se comparó con placebo más letrozol en el contexto de primera línea en 668 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama recurrente o metastásico con receptores hormonales positivos (HR+) y HER2 negativo (HER2-).
El ribociclib es un inhibidor CDK4/6. Pertenece, por tanto, a una clase “en auge” de sustancias activas que se está probando intensamente en ensayos clínicos y de la que los expertos esperan mucho. Se espera conseguir un beneficio más precoz y amplio en comparación con la terapia endocrina anterior. En general, los resultados son realmente alentadores. Una sustancia de este tipo ya está aprobada en Estados Unidos. Sin embargo, sigue habiendo dudas sobre los efectos a largo plazo y el perfil de seguridad asociado.
La población asiática también se beneficia
En la ESMO de Copenhague, uno de los temas fue qué pacientes se beneficiarían del ribociclib. Mientras tanto, se ha estudiado con más detalle un subgrupo étnico, el asiático, cuyos primeros datos estuvieron disponibles en ESMO ASIA 2016. Se trata de un análisis de subgrupos predefinido de MONALEESA-2.
Para empezar, al grupo asiático le fue igual de bien que al grupo occidental en términos de supervivencia libre de progresión. Por tanto, el análisis fue recibido positivamente por los visitantes, ya que consolida la opinión predominante sobre el beneficio de la inhibición de CDK4/6 en el cáncer de mama avanzado. La pregunta es: ¿Es esta vía una posible respuesta a la resistencia a la terapia endocrina que se produce en algún momento en la mayoría de las mujeres?
En conjunto, un buen 23% de todos los casos de cáncer de mama se diagnostican en Asia, lo que convierte a este grupo en un objeto de estudio relevante. Así que no fue casualidad que el análisis se colocara como el primer resumen de última hora del congreso.
68 pacientes asiáticos participaron en MONALEESA-2, formando el 10% de la población total. La SLP volvió a prolongarse significativamente con la adición de ribociclib, con un cociente de riesgos de 0,298 (IC del 95%: 0,134-0,662). El 26% en el grupo de ribociclib frente al 64% en el de placebo interrumpieron el tratamiento, en su mayoría debido a la progresión de la enfermedad, pero en el 3% de los casos también debido a efectos secundarios (en el brazo de verum).
En general, los autores concluyeron que el agente en investigación junto con el letrozol también fue capaz de prolongar la supervivencia libre de progresión en el subgrupo asiático en comparación con el tratamiento con el inhibidor de la aromatasa solo, de nuevo con un perfil de seguridad aceptable.
Fuente: ESMO, 7-11 de octubre de 2016, Copenhague; ESMO ASIA, 16-19 de diciembre de 2016, Singapur.
Literatura:
- Reck M, et al: Pembrolizumab frente a quimioterapia para el cáncer de pulmón no microcítico PD-L1-positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1823-1833.
- Hortobagyi GN, et al: Ribociclib como terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado HR-positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(1): 34-36
