A principios de junio se celebró en Chicago el mayor y más importante congreso mundial de oncología clínica. En la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se publicaron y debatieron los últimos datos de los estudios actuales y las innovaciones en la investigación sobre el cáncer. El tema del congreso de este año fue: El arte y la ciencia del tratamiento del cáncer: del consuelo a la cura.
El enfoque multimodal más eficaz para el tratamiento del adenocarcinoma esofágico (CAE) resecable localmente avanzado es controvertido. Una cuestión primordial es si la quimiorradioterapia neoadyuvante o la quimioterapia perioperatoria son superiores. Así pues, en un estudio multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, se comparó la terapia neoadyuvante CROSS (41,4 Gy más carboplatino/paclitaxel) seguida de cirugía con la terapia perioperatoria FLOT (5-FU/leucovorina/oxaliplatino/docetaxel) y cirugía para el tratamiento curativo del CAE [1]. Fueron elegibles los pacientes con CAE resecable cT1 cN+ cM0 o cT2-4a cNany cM0. El criterio de valoración primario fue la supervivencia global. 438 pacientes de 25 centros de Alemania fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento (221 FLOT; 217 CROSS). El tratamiento neoadyuvante se inició en 403 pacientes (207 FLOT; 196 CROSS). La operación se realizó en 371 pacientes (191 FLOT; 180 CROSS). Se logró la resección R0 en 351 pacientes (180 FLOT; 171 CROSS). La mortalidad a los 90 días de la intervención fue del 4,3% (3,2% FLOT; 5,6% CROSS). Tras una mediana de seguimiento de 55 meses, 218 pacientes habían fallecido (97 FLOT; 121 CROSS). La mediana de la SG fue de 66 meses en el grupo FLOT y de 37 meses en el grupo CROSS. Las tasas de SG a 3 años fueron del 57,4% para FLOT y del 50,7% para CROSS. En 359 pacientes con estado de regresión tumoral disponible, se logró una respuesta patológica completa en 35 en FLOT y en 24 en CROSS. En general, el FLOT perioperatorio mejoró la supervivencia en el CAE resecable en comparación con el CROSS neoadyuvante.
La influencia del estado de los receptores hormonales en el cáncer de mama
La expresión de receptores hormonales es un conocido factor pronóstico y predictivo positivo en el cáncer de mama (CM). En las pacientes jóvenes con variantes de la línea germinal (VLG) BRCA1 o BRCA2, la mayoría de los tumores de las portadorasde BRCA2expresan receptores hormonales, mientras que la mayoría de los casos de CB de las portadoras de BRCA1no expresan receptores hormonales. Sin embargo, existen pruebas limitadas sobre el impacto del estado de los receptores hormonales en el comportamiento clínico y los resultados en pacientes jóvenes con PV BRCA. Un estudio de cohortes internacional, multicéntrico, hospitalario y retrospectivo incluyó a pacientes jóvenes (≤40 años) diagnosticadas de CB invasivo entre enero de 2000 y diciembre de 2020 que presentaban PV de línea germinal en los genes BRCA. El análisis examinó la influencia del estado de los receptores hormonales en el comportamiento clínico y los resultados del CB. [DFS] [BCSS] [OS]El tipo y el patrón de recidiva y los resultados de supervivencia (supervivencia libre de enfermedad , supervivencia específica del CB y supervivencia global ) se analizaron primero en función de la expresión del receptor hormonal (positivo frente a negativo) y después en función del subtipo de CB (CB de tipo luminal A frente a CB de tipo luminal B frente a CB triple negativo frente a CB HER2 positivo).
De 78 centros de todo el mundo, se incluyeron en el análisis 4709 portadoras de BRCA, de las cuales el 45,5% tenían CB con receptores hormonales positivos y el 54,5% CB con receptores hormonales negativos. Las pacientes con CB con receptores hormonales positivos tenían más probabilidades de tener BRCA2-PV, mientras que eran menos propensas a tener tumores de grado 3 y afectación ganglionar. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 7,88 años. La tasa de recidiva a distancia fue mayor en las pacientes con CB con receptores hormonales positivos (13,1% frente a 9,6%), mientras que la tasa de segundo CB primario fue menor en comparación con las pacientes con enfermedad con receptores hormonales negativos (9,1% frente a 14,7%). La SSE a 8 años fue del 65,8% en las pacientes con CB con receptores hormonales positivos y del 63,4% en las que tenían CB con receptores hormonales negativos. No se encontraron diferencias con respecto a la SG o la BCSS. De las 4363 pacientes elegibles para el análisis de subtipos, 612 tenían un BC de tipo luminal A, 1038 un BC de tipo luminal B, 2373 un BC triple negativo y 340 un BC HER2 positivo. Las pacientes con CB de tipo luminal A tuvieron el peor pronóstico a largo plazo en términos de SSE en comparación con todos los demás subgrupos (SSE a 8 años: 60,8% para el tipo luminal A frente a 63,5% para el triple negativo frente a 65,5% para el HER2 positivo y 69,7% para el subtipo luminal B-like). En consecuencia, el estado de los receptores hormonales no parece ser un factor pronóstico positivo en las portadoras jóvenes de BRCAPV con CB precoz. Sin embargo, las diferencias en el patrón de recurrencias y de segundos CB primarios entre las enfermedades con receptores hormonales positivos y negativos deben tenerse en cuenta a la hora de asesorar a las pacientes sobre el tratamiento, las estrategias de seguimiento y las indicaciones de cirugía reductora del riesgo.
Centrarse en la resistencia al tratamiento de los glioblastomas
A pesar de décadas de ensayos clínicos, el glioblastoma (GBM) sigue siendo una enfermedad rápidamente mortal. Gran parte de la resistencia al tratamiento en el GBM se atribuye a la heterogeneidad intratumoral, donde los subclones se desarrollan rápidamente y surgen poblaciones celulares resistentes al tratamiento. Comprender la heterogeneidad en el momento del diagnóstico y su relación con los orígenes de la recidiva es fundamental para seleccionar terapias que sean eficaces en todo el tumor. Sin embargo, sólo unos pocos estudios genómicos van más allá del análisis de muestras tumorales individuales por paciente. Ahora, utilizando un enfoque espacialmente orientado al muestreo de todo el tumor, se tomaron 43 biopsias de 3 GBM en el momento del diagnóstico y de la recidiva [3]. Pyclone y ClonEvol se aplicaron a la secuenciación del exoma completo para reconstruir la evolución clonal, FACET identificó las variaciones del número de copias y HATCHet estimó la pureza tumoral. Las mutaciones conductoras candidatas se evaluaron en el contexto del Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer.
Se identificaron un único clon fundador y varios subclones para cada par de recurrencia diagnóstica. Las alteraciones clonales a nivel tumoral que representan la expansión clonal inicial de estos GBM incluían alteraciones canónicas (ganancia de la Chr 7, pérdida de la Chr 10, deleción de CDKN2A, amplificación de EGFR), así como una serie de variaciones del número de copias a gran escala (ganancia de la Chr 19, 20), mutaciones impulsoras (PTEN, KDR, CDH11, CNTNAP2) y fusiones (LIMCH1::UCHL1, KANK::DOCK8). Un segundo subgrupo de alteraciones (ganancia Chr 8, mutación ATRX) parecía ser transversal al tumor en el momento del diagnóstico, pero no se identificó en la recidiva. Los factores causantes del cáncer también estaban presentes de forma subclónica, incluida la deleción de CDKN2A, la amplificación de MDM2 y las mutaciones en NF1 y GRM3. Los árboles evolutivos consistieron en 5 generaciones de clones en el paciente 323 (P323), 3 en P454 y 4 en P534. La divergencia de los tumores recurrentes con respecto a los tumores primarios correspondientes se produjo en la segunda generación en P454 y P534 y en la tercera generación en P323. Como resultado, una media del 37% de los posibles impulsores de la oncogénesis y la expansión clonal en toda la cohorte se produjeron después de la divergencia. Además, cada tumor recurrente contenía al menos un cambio impulsor a nivel tumoral que era subclonal o no reconocido en el momento del diagnóstico.
La toma de muestras de todo el tumor de tres pacientes con GBM, tanto en el momento del diagnóstico como en el de la recidiva, reveló una diversidad de impulsores genómicos y unas raíces genéticas más profundas y complejas del GBM individual que en anteriores estudios de biopsia única. Las recidivas tumorales surgieron sistemáticamente de un único subclon que se escindió en una fase temprana del desarrollo del tumor primario y contenía impulsores clonales que no se detectaron en el tumor primario o eran subclonales, lo que sugiere un papel de estos impulsores en la persistencia y la expansión. En la era de la medicina personalizada, el estudio destaca el potencial clínico del muestreo de todo el tumor para identificar dianas terapéuticas que podrían evitar los fracasos terapéuticos relacionados con la heterogeneidad.
¿Aumento del riesgo secundario con tumores sólidos?
Las variantes patogénicas en los genes de la línea germinal que predisponen al cáncer (por ejemplo, BRCA1/2, PALB2) conllevan un mayor riesgo de tumores sólidos, pero no de neoplasias malignas de novomieloides. Muchos de estos genes están asociados a los mecanismos de reparación del ADN. Se desconoce si la exposición a la terapia genotóxica aumenta el riesgo de neoplasias hematológicas secundarias. Un análisis mostró la incidencia de malignidad hematológica tras el diagnóstico de un tumor sólido en pacientes con una variante patogénica de la línea germinal de PALB2 [4]. De las 176 historias clínicas analizadas, 102 (57%) tenían antecedentes de neoplasia maligna, de las cuales 68 (66%) recibieron quimioterapia genotóxica. La mediana del tiempo de seguimiento tras la quimioterapia fue de 59 meses. Las neoplasias y quimioterapias más comunes fueron el cáncer de mama (75%) y la doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel (31%). Los resultados de los pacientes se compararon en función de si habían recibido quimioterapia o no. No hubo diferencias entre los dos grupos en cuanto a raza, edad en el momento del diagnóstico del cáncer, tasa de cirugía, tratamiento con terapia hormonal o neoplasia secundaria. Las tasas de irradiación fueron mayores en las que recibieron terapia genotóxica que en las que no (65% frente a 41%), pero no hubo diferencias en el tratamiento con Gray ni en el seguimiento posterior a la irradiación. La tasa de mortalidad en el grupo con terapia genotóxica fue del 15% frente al 9% en el grupo sin terapia genotóxica. Dos sujetos desarrollaron una neoplasia hematológica (un caso de LLC y otro de LMC); ambos habían recibido previamente quimioterapia y radioterapia. Los resultados muestran que los supervivientes de cáncer con una variante patógena de la línea germinal de PALB2 y una exposición posterior a una terapia genotóxica parecen tener un riesgo bajo de malignidad hematológica secundaria. Aunque dos sujetos del grupo de quimioterapia desarrollaron leucemia, es poco probable que esto estuviera relacionado con la exposición al tratamiento dados los casos observados.
Metástasis en las meninges en el melanoma
La enfermedad leptomeníngea (LMD), una forma poco frecuente de metástasis en las meninges, puede aparecer en pacientes con melanoma en estadio avanzado. Por desgracia, actualmente no existen opciones de tratamiento racionales para la LMD asociada al melanoma (M-LMD) y el pronóstico es sombrío; el tiempo de supervivencia se mide en semanas. Un obstáculo importante para el desarrollo de terapias eficaces para esta enfermedad es la falta de sistemas modelo, como los modelos derivados de pacientes con células tumorales circulantes en el líquido cefalorraquídeo (PD-CSF-CTC), para identificar y evaluar nuevas terapias. A esto se añade la dificultad de recoger y analizar muestras de M-LMD en la clínica y en la autopsia. Para superar estos obstáculos, se recogieron LCR y tejidos (en la clínica y en la autopsia) y se propagaron con éxito las CTC de LCR de pacientes con M-LMD in vitro y en modelos de xenoinjerto de ratón. Estos valiosos recursos permitieron realizar análisis proteómicos y transcriptómicos del LCR y de los PD-CSF-CTC. Al comparar los datos de la M-LMD-ómica con los del cerebro normal y las enfermedades extracraneales, se encontraron vías de señalización biológica únicas y específicas de la LMD. Un estudio ha identificado ahora agentes clínicos que se dirigen a estas vías de señalización biológica y que podrían ser eficaces contra los PD-CSF-CTC in vitro e in vivo [6].
De las 1436 pequeñas moléculas aprobadas por la FDA, 57 inhibieron la proliferación en un 95% y 20 tuvieron una eficacia letal del 100% en los PD-CSF-CTC y en las líneas celulares de melanoma murino. Las sustancias con mayor sensibilidad son el ponatinib, el sorafenib, el ceritinib y la homoharringtonina (HHT). En un estudio preclínico aleatorizado de M-LMD en ratones, se seleccionó el HHT porque es un compuesto éster de cefalotaxina que puede penetrar en el cerebro. Los resultados muestran que la THH fue bien tolerada in vivo cuando se administró por vía sistémica o IT a través de una ommaya murina. Los ratones M-LMD que recibieron 14,5ng de HHT (g.d. IT) mostraron una mediana de supervivencia significativamente prolongada.
Congreso: Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 2024
Literatura:
- Hoeppner J, et al: Ensayo prospectivo aleatorizado multicéntrico de fase III que compara la quimioterapia perioperatoria (protocolo FLOT) con la quimiorradiación neoadyuvante (protocolo CROSS) en pacientes con adenocarcinoma de esófago (ensayo ESOPEC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA1).
- Arecco L, et al: Impacto del estado de los receptores hormonales y los subtipos tumorales en el comportamiento clínico y los resultados del cáncer de mama en jóvenes portadoras de BRCA. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 504).
- Lerman BJ, et al: El muestreo longitudinal de todo el tumor del glioblastoma revela diversos impulsores genómicos de la expansión clonal más temprana en el diagnóstico y la recidiva. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2009).
- Ellaithy H, et al: Riesgo de leucemias secundarias en pacientes con variantes patogénicas de la línea germinal PALB2 tras la exposición a quimioterapia. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 10598).
- Law V, et al: Identificación de fármacos con actividad selectiva contra la enfermedad leptomeníngea asociada al melanoma utilizando células tumorales circulantes derivadas de pacientes. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2032).
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 20-21 (publicado el 3.7.24, antes de impresión)
