La interleucina-13 como diana: nuevos datos disponibles a largo plazo

Ahora que se ha ampliado la gama de terapias sistémicas para la dermatitis atópica y que los dos anticuerpos monoclonales dupilumab y tralokinumab, así como tres inhibidores de la quinasa Janus, están actualmente autorizados en Suiza, los datos a largo plazo sobre eficacia y seguridad se están convirtiendo cada vez más en el centro de interés. Hay nuevos análisis interesantes al respecto. Además, ahora se dispone de datos de ensayos de fase II y fase III de nuevas sustancias activas sistémicas.

Hoy en día, la dermatitis atópica (DA) se entiende como una enfermedad cutánea inmunomediada que se basa en una inflamación de tipo 2. El desequilibrio inmunológico determinado genéticamente se caracteriza por un aumento de la respuesta TH2 y se asocia a la producción de citocinas inflamatorias como la IL-4, la IL-5, la IL-13 y la IL-31 [1]. [2,3]Otro factor importante en el patomecanismo de la EA es un trastorno de la barrera cutánea determinado genéticamente, desencadenado por mutaciones de las proteínas de barrera o estructurales, que favorece la penetración de irritantes, alérgenos y microbios en la piel . Hasta 2017, las terapias sistémicas recomendadas en las directrices de la AWMF se limitaban a los inmunosupresores convencionales como la ciclosporina, pero desde entonces el arsenal se ha ampliado afortunadamente en gran medida con el lanzamiento al mercado de los biológicos inmunomoduladores dirigidos y los inhibidores de la JAK (recuadro).

Desde su introducción, el dupilumab ha demostrado ser una opción de tratamiento eficaz y segura y es la única terapia sistémica que también está aprobada para lactantes a partir de los 6 meses de edad [4]. El tralokinumab también está disponible como principio activo que inhibe la IL-13 de forma aislada y para el que ahora también se dispone de datos a largo plazo que demuestran un perfil favorable de riesgo-beneficio. [4,5]Aunque el tralokinumab sólo está autorizado oficialmente para adultos en Suiza, ha sido aprobado en la UE para pacientes con EA de ≥12 años . El lebrikizumab también inhibe la IL-13 aislada y fue autorizado en la UE para la indicación AD hace unos meses [6].

Tralokinumab en niños ≥12 años: Disponibles datos a largo plazo de hasta 4,5 años

Tras demostrarse la eficacia y seguridad del tralokinumab en el estudio aleatorizado y controlado de fase III ECZTRA 6 (NCT03526861) en pacientes de 12 a 17 años con EA moderada a grave insuficientemente controlada durante un periodo de hasta 52 semanas, Wollenberg et al. Datos a largo plazo de los participantes inscritos en el estudio de extensión abierto ECZTEND (NCT03587805) [7]. Se trataba de 127 adolescentes que recibieron tratamiento con tralokinumab durante un máximo de 2 años (≤52 semanas en el estudio principal y ≤56 semanas en el ECZTEND). Los pacientes fueron tratados con tralokinumab subcutáneo 300 mg (dos veces por semana, q2w) y opcionalmente con corticosteroides tópicos (TCS). En la semana 56 del estudio de extensión, se obtuvieron los siguientes resultados en comparación con el valor de referencia del estudio principal:

• El EASI-75 y el EASI-90, es decir, una mejora de al menos el 75% o el 90% en el EASI, fueron alcanzados por el 84,4% y el 69,7% respectivamente (mNRI: 82,8% y 66,4%).
• Se encontró EASI ≤7 (EA no pronunciada o sólo ligeramente pronunciada) en el 82,6% (mNRI: 81,0%) de los participantes en el estudio
• alcanzaron un valor ≤4 (sin picor o picor leve) en el WP-NRS semanal (mNRI: 62,9 %),
• El CDLQI ≤6 (sin deterioro o con deterioro leve) alcanzó el 81,6% (mNRI: 77,6%).

El perfil de seguridad en el estudio de extensión fue coherente con el del estudio ECZTRA 6. En resumen, el tratamiento con tralokinumab en adolescentes con EA de moderada a grave dio lugar a un control de la enfermedad a largo plazo durante un periodo de hasta 2 años.

Como se muestra en un análisis de Reich et al. El tralokinumab demostró ser bien tolerado en pacientes adolescentes y adultos con EA durante un periodo de hasta 4,5 años [8]. El análisis se basa en un conjunto de datos del periodo inicial de 16 semanas de los estudios principales del ECZTEND y en un conjunto de datos combinados de los estudios principales y del estudio de extensión posterior. Se registraron todos los acontecimientos adversos (AA) relacionados con el tratamiento y los acontecimientos adversos de interés especial (AESI) y se calcularon la proporción de pacientes con AA y AESI y las tasas de incidencia (IR) por 100 pacientes-año de exposición (PYE).

• 2693 pacientes de ≥12 años recibieron tralokinumab durante un máximo de 238,5 semanas (≈4,5 años) con una mediana de tiempo de exposición de 76,5 semanas.
• El tiempo total de exposición fue de 5320,2 pacientes-año. Se produjo un EA en 2307 pacientes, lo que corresponde a una IR de 202,0. De ellos, el 97,3% eran de leves a moderados.
• Se notificaron acontecimientos adversos graves (AA) en 226 pacientes, lo que corresponde a una IR de 4,5. El investigador clasificó los EAS como posiblemente o probablemente relacionados con el tratamiento en 50 pacientes (IR = 0,9).
• El número de cancelaciones del tratamiento debidas a EA fue bajo (IR = 2,8). Los EA que provocaron la interrupción del tratamiento con un IR >0,1 incluyeron dermatitis atópica (IR = 0,5) y reacciones en el lugar de la inyección (IR = 0,2).
• Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron nasofaringitis (IR = 18,4), infección del tracto respiratorio superior (IR = 6,9), conjuntivitis (IR = 5,0), reacciones en el lugar de la inyección (IR = 3,6) y conjuntivitis alérgica (IR = 2,7).
• Las tasas de AESI (enfermedades oculares, infecciones cutáneas que requieren tratamiento sistémico, eczema herpético, enfermedades malignas) se mantuvieron en el nivel del placebo.

En resumen, el patrón de acontecimientos adversos en el conjunto de datos combinados durante un periodo de hasta 4,5 años fue el mismo que en la primera fase de tratamiento controlada con placebo y no se detectaron nuevas señales de seguridad.

Lebrikizumab en niños ≥18 años: datos disponibles a 1 y 2 años

Simpson et al. informó de un análisis de los datos agrupados de los estudios de fase III Advocate 1 (NCT04146363) y ADvocate 2 (NCT04178967) [9]. Los pacientes que respondieron en la semana 16 (EASI75 o IGA 0/1 con mejoría ≥2 puntos) se asignaron aleatoriamente en una proporción de 2:2:1 a tres brazos del estudio (lebrikizumab q2w, lebrikizumab q4w, placebo) y se les realizó un seguimiento durante 36 semanas. Además, se analizaron los datos del estudio clínico de fase III ADjoin (NCT04392154). En este estudio, los respondedores del estudio de fase III ADhere (NCT04250337, tratamiento de inducción con lebrikizumab en combinación con corticosteroides tópicos) fueron aleatorizados de nuevo en una proporción de 2:1 y recibieron lebrikizumab (LEB) q2w o q4w durante 100 semanas. Para evaluar la progresión de los síntomas, se calculó el cambio porcentual medio en el área de superficie corporal (ASC) con respecto al valor inicial para ADvocate 1 y 2 en la semana 52 y para ADjoin en la semana 56.

En ADvocate 1 y 2, el BSA mejoró tras 52 semanas en los tres brazos del estudio (interrupción de LEB, LEB Q2W, LEB Q4W) en la cabeza y el cuello (-74,04; -79,28 y -81,60%), en las extremidades inferiores (-68,34; -82,30 y -82,51%), en las extremidades superiores (-62,52; -78,47 y -79,43%) y en el tronco (-72,01; -84,82 y -86,30%).

En ADjoin, el BSA en los dos brazos de tratamiento LEB q2w y LEB q4w mejoró tras 56 semanas en la zona de la cabeza y el cuello (-91,26% y -92,76% respectivamente), en las extremidades inferiores (-90,81% y -84,16% respectivamente), en las extremidades superiores (-98,36% y -92,06% respectivamente) y en la zona del tronco (-92,22% y -89,73% respectivamente).

En resumen, el lebrikizumab como monoterapia y en combinación con TCS en la semana 56 redujo la superficie corporal afectada y la gravedad de la EA de todas las regiones corporales afectadas, incluida la región de la cabeza y el cuello, una zona especialmente angustiosa y difícil de tratar [9].

Guttman-Yassky et al. [10]resumió los datos de eficacia y seguridad a 2 años del lebrikizumab en la EA . Los pacientes de ADvocate1&2 que habían alcanzado un EASI 75 o un IGA 0/1 (sin medicación de rescate) en la semana 16 fueron aleatorizados de nuevo en una proporción 2:2:1 a lebrikizumab 250 mg q2w, lebrikizumab 250 mg q4w o placebo (interrupción del lebrikizumab). Los pacientes que habían completado la Promoción 1 y 2 en la semana 52 eran elegibles para su inclusión en ADjoin. ADjoin incluyó a los participantes de ADhere que habían alcanzado un EASI 75 o un IGA 0/1 (sin medicación de rescate) en la semana 16. Estos fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a lebrikizumab 250mg q2w o lebrikizumab 250mg q4w. En la semana 104 se documentaron los siguientes resultados:

La IGA 0/1 se mantuvo en ADvocate1&2 en un 86,4% (38 de 44) con LEB q2w y en un 76,4% (42 de 55) con LEB q4w. En ADhere, las tasas correspondientes fueron del 83,9% (26 de 31) en LEB q2w y del 78,6% (11 de 14).

El EASI 75 persistió en el 95,6% (65 de 68) con LEB q2w y en el 96,3% (77 de 80) con LEB q4w de los pacientes ADvocate1&2. En ADhere, las tasas correspondientes fueron del 95,1% (39 de 41) con LEB q2w y del 96,0% (24 de 25) con LEB q4w.

Durante el estudio ADjoin, el 62,2% de los pacientes notificaron EA, la mayoría de los cuales fueron leves (n=84) o moderados (n=72). El 3,8% de los pacientes notificaron EA graves. Se recibieron informes de efectos secundarios que llevaron a la interrupción del tratamiento del 2,3% de los pacientes. El perfil de seguridad de la LEB en ADjoin es similar al observado en ADvocate1&2 y ADhere. En resumen, el presente análisis muestra que la eficacia del lebrikizumab se mantuvo durante un periodo de 2 años en ambos brazos de tratamiento (250 mg q2w y q4w). El perfil de seguridad del lebrikizumab en la EAjoin es coherente con estudios anteriores en pacientes con EA de moderada a grave.

Congreso: Dermatología compacta y práctica

Literatura:

1. Buhl T, Werfel T: [Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe]. JDDG 2023; 21(4): 349-354.
2. Weidinger S, et al: Dermatitis atópica. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1): 1.
3. Elias PM, Schmuth M: Barrera cutánea anormal en la etiopatogenia de la dermatitis atópica. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9(5): 437-446.
4. Swissmedic: Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acceso 14.05.2024)
5. Agencia Europea de Medicamentos: Adtralza, www.ema.europa.eu,(última consulta: 14 de mayo de 2024)
6. “Almirall recibe la aprobación de la Comisión Europea para EBGLYSS® (lebrikizumab) para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave”, Almirall 14.12.2023.
7. Wollenberg A, et al: Eficacia a largo plazo del tralokinumab en adolescentes con dermatitis atópica de moderada a grave, KoPra 2024, P043, JDDG 2024; 22, Número S1: 1-40.
8. Reich K, et al: Seguridad del tralokinumab para el tratamiento de la dermatitis atópica en pacientes con hasta 4,5 años de tratamiento: un análisis integrado actualizado de ocho ensayos clínicos, KoPra 2024, P042, JDDG 2024; 22, Número S1: 1-40.
9. Simpson E, et al: El lebrikizumab reduce la gravedad de la dermatitis atópica y la superficie corporal afectada en diferentes regiones del cuerpo, incluida la zona de la cabeza y el cuello, KoPra 2024, P013, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
10. Guttman-Yassky E, et al: Eficacia y seguridad consistentes del lebrikizumab en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave durante dos años, KoPra 2024, P012, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
11. Moniaga CS, et al: La patología del prurito asociado a la inflamación de tipo 2 en la dermatitis atópica. Diagnostics 2021, 11, 2090. www.mdpi.com/2075-4418/11/11/2090#,(última consulta: 14/05/2024).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 38-40 (publicado el 17.6.24, antes de impresión)