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La proteína 2, que contiene el dominio LEM, es esencial para el desarrollo del corazón

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  • 17 minuto leer

La integridad de la envoltura nuclear es esencial para la compartimentación del núcleo y el citoplasma. Es importante destacar que las mutaciones en los genes que codifican la envoltura nuclear y las proteínas asociadas son la segunda causa más común de miocardiopatía dilatada familiar. Una de estas proteínas NE que causa cardiomiopatía en humanos e influye en el desarrollo del corazón en ratones es la Lem2.

(rojo) La envoltura nuclear (EN) de las células eucariotas separa los compartimentos nuclear y citoplasmático entre sí. Debajo de la NE se encuentra la lámina nuclear, formada por las láminas A/C, B1 y B2 [2]. Se cree que la lámina nuclear proporciona rigidez estructural al núcleo y desempeña un papel en la unión de la cromatina y la regulación de la expresión génica [3,4]. La NE está intercalada con el complejo LINC (enlazador del nucleoesqueleto y el citoesqueleto), que abarca la doble membrana [5–7]. En los músculos estriados como el corazón, el complejo LINC y sus proteínas asociadas han demostrado ser esenciales para el funcionamiento normal [8–13]. Asociadas al complejo LINC se encuentran las proteínas que contienen los dominios péptido asociado a la lámina 2 (Lap2), emerina y MAN1 (LEM), que también desempeñan un papel importante en el corazón. De hecho, las mutaciones en Emerin, Lap2 y LEM domain-containing 2 (Lem2) están asociadas a la distrofia muscular de Emery-Dreifuss con alteraciones de la conducción cardiaca, la miocardiopatía dilatada y la miocardiopatía arritmogénica (CA), respectivamente [14–18]. En concreto, una mutación de leucina-13 a arginina (L13R) en Lem2 provoca CA y muerte súbita [16,17]. Además, una mutación C-terminal que cambia la serina 479 por fenilalanina (S479F) provoca bloqueo de rama derecha e hipertrofia septal [18].

Se cree que Lem2 desempeña un papel in vitro y en organismos inferiores. Éstas abarcan desde la reparación de la NE y la recaptación tras la mitosis hasta el mantenimiento de la forma nuclear, la regulación de la heterocromatina y la expresión génica, y la regulación de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) [19–27]. En ratones, la pérdida global de Lem2 provocó la letalidad embrionaria entre E10,5 y E11,5, con un tamaño corporal total significativamente menor y la mayoría de los tejidos [28]. Los defectos de desarrollo más específicos incluían una neurogénesis alterada en los tejidos neuronales y paredes miocárdicas más delgadas en el corazón. Sin embargo, aún no se ha aclarado suficientemente el papel específico que desempeña Lem2 en el corazón.

Lem2 es esencial para el desarrollo normal del corazón

Para investigar el papel de Lem2 en la función cardiaca, un estudio reciente [1] generó ratones knockout específicos de cardiomiocitos, denominados Lem2 cKO, mediante un enfoque Cre-LoxP. La ablación de Lem2 se confirmó mediante análisis de Western blot (WB) e inmunofluorescencia. La mayoría de los ratones Lem2 cKO no sobrevivieron hasta el día embrionario 18,5 (E18,5), lo que indica letalidad en fases fetales tardías. La toma de muestras de tejido en E18,5 reveló que los corazones Lem2 cKO eran más pequeños y tenían las aurículas agrandadas en las que se acumulaba la sangre, lo que indicaba una función cardiaca anormal. Para investigar esto más a fondo, se realizó microscopía episcópica de alta resolución (HREM) para la reconstrucción de órganos en 3D y análisis morfológicos [29]. Sorprendentemente, no pudieron observarse defectos congénitos evidentes que implicaran un desarrollo ventricular anormal, lo que explicaba la muerte fetal en los ratones Lem2 cKO. Sin embargo, el grosor de la pared de los ventrículos se redujo ligeramente en E14,5, lo que fue aún más pronunciado en E16,5 e indica un retraso en el desarrollo. Sin embargo, no se detectaron cambios en la organización trabecular, que se realizó mediante análisis fractales sobre datos HREM en E16,5 para cuantificar la complejidad morfológica.

La ablación de Lem2 activa la muerte celular e inhibe las vías de desarrollo cardiaco

Para evaluar más a fondo los cambios en el desarrollo del corazón, se realizó un análisis de secuenciación de ARN en E14,5 en corazones enteros de control y Lem2 cKO. La expresión génica diferencial mostró cambios leves pero significativos en la expresión génica, con 92 y 49 genes significativamente regulados al alza y a la baja, respectivamente (Fig. 1A ) [1]. El análisis de Gene Ontology (GO) reveló un enriquecimiento significativo de la muerte celular apoptótica y una reducción en procesos importantes para el correcto desarrollo cardiaco, incluidos los implicados en la morfogénesis, la contracción y la conducción (Fig. 1B, C y F) [1]. Los genes regulados al alza incluían Gadd45b y Gadd45g, asociados a la muerte celular [30,31], así como Fos, Spp1 y Arrdc3. Entre los genes regulados a la baja se encontraban Rnf207, Kcnq1 y Cacng6, asociados a la conducción y contracción cardiacas, y Adamts6, que regula la morfogénesis cardiaca [32–35] (Fig. 1G y H) [1]. Estos cambios se detectaron tanto a nivel del ARNm como de las proteínas (Fig. 1E y H) [1], lo que demuestra que Lem2 es necesario para la viabilidad celular y esencial para la expresión normal de los genes durante el desarrollo del corazón.

La pérdida de Lem2 provoca la apoptosis de los cardiomiocitos, la acumulación de daños en el ADN y daños por micronúcleos.

Para comprobar si la vía de muerte celular regulada conduce a la apoptosis, se marcaron los corazones para la caspasa 3 escindida, lo que confirmó un alto nivel de apoptosis en los corazones Lem2 cKO entre E13,5 y E16,5, en consonancia con los resultados en los tubos neurales de ratones Lem2 KO globales [28]. En consecuencia, se observó de forma rutinaria una reducción del ~41% en el número de cardiomiocitos aislados de corazones E14.5 de cKO en comparación con los controles (media ± DE: 94 500 ± 25 500 frente a 159 900 ± 34 700 cardiomiocitos).

Estos resultados fueron confirmados por un modelo independiente en el que la expresión de Cre fue dirigida por el promotor de la troponina T cardiaca (cTnT) para generar corazones Lem2f/f; cTnT-Cre/+ cKO [36]. Dado que Lem2 es un regulador de la señalización MAPK [28], se examinaron estas vías y se descubrió que los corazones cKO de Lem2 presentaban niveles elevados de activación de ERK1/2 pero no de p38. Los corazones Lem2 cKO mostraron mayores niveles de γH2AX (que marca las roturas de doble cadena del ADN) [37] y micronúcleos en E14,5 y E16,5.

El desarrollo del corazón está estrictamente regulado y requiere un equilibrio preciso entre proliferación y apoptosis. Por lo tanto, se utilizó la tinción con EdU y antifosfo-histona H3 para etiquetar las células en proceso de síntesis de ADN y mitosis, respectivamente. Las tasas de proliferación entre los genotipos fueron comparables.

Los núcleos de los cardiomiocitos que carecen de Lem2 tienen una forma anormal y son más susceptibles a la rotura mecánica

Tras observarse un aumento de la apoptosis, daños en el ADN y micronúcleos in vivo, los cardiomiocitos se depositaron sobre hidrogeles de PDMS blandos a una presión de 6 kPa para imitar la rigidez del corazón in vivo [38–40]. En los cardiomiocitos E14.5 Lem2 cKO se observó una forma nuclear diferente y un área nuclear ampliada en comparación con las células control (Fig. 2A-C) [1].

Para evaluar la integridad de la NE y observar si se produce un proceso similar en los cardiomiocitos Lem2 cKO, la guanosina monofosfato adenosina monofosfato sintasa cíclica catalíticamente inactiva (cGAS) fusionada a una etiqueta fluorescente mScarlet se expresó transitoriamente en cardiomiocitos Lem2 cKO para marcar la exposición de la cromatina citoplasmática y, por tanto, los eventos de rotura nuclear [41,42]. Se observó una incidencia significativamente mayor de ruptura nuclear en las células Lem2 cKO en comparación con las células control, lo que demuestra un papel importante de Lem2 en el mantenimiento de la integridad nuclear (Fig. 2D) [1]. Se realizaron observaciones similares cuando las células se colocaron sobre vidrio, que es mucho más rígido que el hidrogel (Fig. 2B-D) [1].

Anteriormente se demostró que el cGAS se asociaba a la cromatina tras el colapso de la NE durante la mitosis y que la NE no se volvía a sellar tras la mitosis [43-45], lo que puede contribuir a las cantidades de cGAS observadas en la NE. Para determinar si la acumulación de cGAS en la NE se debe a la ruptura durante la interfase (NERDI) o a un resellado defectuoso de la NE tras la mitosis [46]Se realizaron imágenes de células vivas durante la noche en cardiomiocitos que expresaban cGAS y se monitorizó la frecuencia de acumulación de cGAS en la NE en cardiomiocitos que no sufrieron mitosis. Se observaron altos valores de NERDI (~8 y ~1%) para Lem2 cKO durante 16 horas en comparación con los controles (Fig. 2E) [1]. Como prueba adicional de que la acumulación de cGAS en la NE es en gran medida el resultado de las NERDI, se transdujeron cardiomiocitos con BAF-GFP como marcador de las cicatrices NERDI [46]. En Lem2 cKO, se observó un aumento significativo de la localización de BAF en el NE en comparación con el control, lo que recuerda a los datos de cGAS. En línea con esto, se observó una concordancia de casi el 100% de la localización de BAF con cGAS en los focos NE.

La inhibición de la contracción muscular debilita los defectos de forma y las rupturas de los núcleos

Dado que los núcleos de los cardiomiocitos están sometidos a un estrés mecánico constante a través del complejo LINC, que transmite la fuerza de los sarcómeros al esqueleto nuclear, los cardiomiocitos se trataron con para-nitroblebbistatina, que inhibe la miosina y detiene la contracción muscular [47]. Este agente fue capaz de atenuar completamente los defectos del molde nuclear y las rupturas (Fig. 2F-J) [1].

Dado que la para-nitroblebbistatina es un inhibidor general de la familia de la miosina de clase II, la contracción muscular se inhibió específicamente por un mecanismo diferente utilizando verapamilo, un fármaco de uso clínico que inhibe los canales de calcio activados por voltaje para afectar al acoplamiento excitación-contracción. Del mismo modo, el verapamilo también fue capaz de rescatar por completo las formas aberrantes y las fisuras en los núcleos de los cardiomiocitos (Fig. 2F-J) [1] [48,49]. Para comprobar además si la integridad de los núcleos se ve afectada por la contracción muscular, se utilizó un activador cardíaco de la miosina (Omecamtiv mecarbil) para estimular la contracción muscular. Tras la estimulación de la contracción muscular, se observó un aumento de la ruptura nuclear en los núcleos de Lem2 cKO (Fig. 2G, H, J) [1]. De hecho, se detectó un mayor daño en el ADN de los cardiomiocitos cKO en comparación con los controles, que pudo revertirse inhibiendo la contracción muscular (Fig. 2K) [1]. Estos resultados indican que la Lem2 en los cardiomiocitos es esencial para el mantenimiento de la NE y la integridad del genoma bajo el estrés mecánico provocado por las fuerzas de contracción muscular. Sin embargo, los análisis detallados de WB e inmunofluorescencia no mostraron diferencias detectables en la mayoría de las proteínas NE y de la lámina entre los genotipos.

No se observan defectos evidentes en la función cardiaca en los ratones Lem2-iCKO

Tras el hallazgo de que Lem2 es esencial en los cardiomiocitos fetales, surgió la pregunta de si también desempeña un papel similar en los adultos. Por lo tanto, tras detectar la expresión de Lem2 en cardiomiocitos adultos utilizando células aisladas y cortes de corazón (Fig. 3A y B) [1], se generaron ratones Lem2 inducible conditional knockout (iCKO) utilizando una línea de ratón Cre inducible por tamoxifeno específica para cardiomiocitos Tnnt2MerCreMer/+ [50].

Se realizaron ecocardiografías a las ocho semanas de edad y antes de la ablación de Lem2 a las nueve semanas de edad, seguidas de ecocardiografías seriadas a las 33, 48 y 83 semanas de edad. La función cardiaca y el grosor de la pared de los ratones Lem2 iCKO fueron comparables a los de los ratones de control en todas las mediciones y a todas las edades (Fig. 3C-E) [1]. No se observaron cambios en los niveles de expresión del programa genético fetal ni en los marcadores profibróticos mediante análisis cuantitativo RT-PCR, lo que indica que no hubo remodelación adversa ni fibrosis.

Además de los análisis ecocardiográficos y de expresión génica, el análisis histológico no reveló evidencias de defectos morfológicos, cambios en la deposición de matriz extracelular o cambios en el tamaño de los miocitos (Fig. 3F) [1]. Además, tampoco hubo cambios en la relación entre el peso del corazón y la longitud de las costillas ni entre el peso del corazón y el peso corporal en los ratones Lem2 iCKO en comparación con los ratones de control. Estos datos sugieren que la eliminación de Lem2 no afecta a la función cardiaca hasta las 83 semanas de edad, una vez que el corazón del ratón adulto se ha desarrollado completamente.

La mayoría de los niveles de proteína NE no se modifican en los corazones Lem2 iCKO ni en los cardiomiocitos aislados

Dada la falta de fenotipo básico en los ratones Lem2 iCKO, se planteó la hipótesis de que otras proteínas NE podrían compensar a Lem2, como se ha demostrado previamente en otros sistemas [51,52]. Para comprobarlo, se realizaron WB en corazones enteros de ratones control y Lem2 iCKO y se analizaron en busca de una serie de proteínas NE y laminares (Fig. 3G) [1]. Como era de esperar, la concentración de Lem2 en Lem2 iCKO se redujo al 46% de la concentración de control. Otras proteínas no sufrieron cambios, a excepción de la proteína del complejo LINC SUN2, que se multiplicó por 1,5 en comparación con el control (p<0,01).

Los niveles de inmunofluorescencia y la localización de la mayoría de las proteínas NE no se modificaron, a excepción de Lem2, que se redujo significativamente en los cardiomiocitos iCKO, y un ligero aumento de SUN2, que fue coherente con los WB. Los niveles de transcripción de ARNm de Sun2 (así como de otros componentes del complejo LINC) fueron similares entre genotipos, lo que sugiere que el aumento de SUN2 observado en los cardiomiocitos Lem2 iCKO está probablemente regulado a nivel proteínico más que a nivel de expresión génica.

La integridad y rigidez nucleares no están alteradas en los cardiomiocitos adultos Lem2 iCKO

Los análisis exhaustivos en 2D y 3D de los núcleos de los cardiomiocitos no revelaron diferencias en los parámetros de forma entre los genotipos. Curiosamente, sin embargo, se observaron invaginaciones de la NE/lamina tanto en los controles como en los ratones iCKO, pero en una medida similar en ambos genotipos.

Trabajos anteriores han demostrado que las mutaciones en los socios de interacción de Lem2, las láminas A y C, influyen en la rigidez de los núcleos y los hacen más deformables bajo tensión mecánica [4]. Para comprobar si éste es también el caso de Lem2 iCKO, se realizó una nanoindentación en cardiomiocitos adultos de ratones Lem2 iCKO y de ratones de control. El módulo de elasticidad calculado mostró rigideces del núcleo comparables entre Lem2 iCKO y los ratones de control (1,01 y 1,26 kPa, respectivamente). Por lo tanto, Lem2 no es necesario para la morfología y la mecánica nuclear normales en los cardiomiocitos de ratón adultos.

La forma nuclear se mantiene en respuesta al aumento de presión en cardiomiocitos adultos Lem2 iCKO

Dada la falta de fenotipo básico en los cardiomiocitos Lem2 iCKO, a continuación se estresaron los núcleos en cardiomiocitos Lem2 iCKO vivos. Para ello, se aislaron cardiomiocitos adultos de Lem2 iCKO o de controles de camada y se expusieron a presiones hidrodinámicas. Estos correspondían a los observados en corazones sanos, normales o presurizados in vivo utilizando un estimulador de presión (CellScale MechanoCulture TR; modificado para un rango de presión bajo [53]) [54].

Se sometieron cardiomiocitos adultos de Lem2 iCKO y controles de estimulación oscilatoria a presión normal (120/15 mmHg) o alta presión (200/30 mmHg) y se realizaron análisis de la forma nuclear. Curiosamente, los núcleos de los cardiomiocitos de ambos genotipos respondieron de forma similar a la alta presión y se volvieron más irregulares y menos circulares, según se midió por la circularidad, la firmeza y la relación de aspecto de los núcleos. Sin embargo, no se observaron cambios en la forma nuclear entre las células Lem2 iCKO y las de control.

En los cardiomiocitos adultos que se han adaptado a las exigencias físicas de la NE, la eliminación de Lem2 no parece tener ningún efecto sobre la función cardiaca o la forma nuclear. Lem2 no es necesario para mantener la forma nuclear bajo alta presión en cardiomiocitos adultos. Sin embargo, no se puede descartar que el Lem2 restante en los corazones Lem2 iCKO sea suficiente para mantener la función de Lem2 en este papel.

Conocimiento de la cardiomiopatía por mutaciones de Lem2 y cardio-
Laminopatías

Los resultados del estudio sugieren que Lem2 es crucial para la integridad de la NE en desarrollo en el corazón fetal y protege el núcleo de las fuerzas mecánicas de la contracción muscular. Por el contrario, el corazón adulto no se ve afectado de forma detectable por la depleción parcial de Lem2, posiblemente debido a una NE mejor establecida y a una mayor adaptación al estrés mecánico. Estos datos permiten comprender mejor los mecanismos subyacentes a la cardiomiopatía en pacientes con mutaciones en Lem2 y cardio-laminopatías.

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CARDIOVASC 2024; 23(1): 22-26

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