La terapéutica moderna del sistema regula específicamente la respuesta inmunitaria excesiva

El panorama terapéutico para los pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave está cambiando. En la patogénesis multifactorial de esta dermatosis crónica recurrente, una respuesta inmunitaria alterada desempeña un papel central. Los productos biológicos y los inhibidores de la quinasa Janus actúan sobre las citocinas proinflamatorias a través de diferentes mecanismos de acción, proporcionando así un alivio de los síntomas. La elección de la opción terapéutica adecuada debe guiarse por criterios.

El cuadro clínico de la dermatitis atópica es el resultado de complejas interacciones de factores genéticos, defectos de barrera, una respuesta inmunitaria dominada por el tipo 2 e influencias ambientales [1,2]. La pérdida transepidérmica de agua (TEWL) está aumentada en los pacientes con dermatitis atópica, que se asocia a xerodermia y prurito grave. Como resultado, los irritantes y alérgenos pueden penetrar cada vez más en la epidermis y, por tanto, desencadenar o intensificar la inflamación. Esto puede crear un círculo vicioso de picores insoportables, rascado y más daños en la piel. (Fig. 1). A nivel inmunopatológico, la dermatitis atópica se caracteriza por una respuesta inmunitaria dominante de tipo 2 T-helper (Th2), dominada en particular por las citocinas T2, como la interleucina(IL)-4 y la IL-13, explica el Prof. Patrick Brunner, MD, Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, Nueva York (EE.UU.) [3,4].

Terapia orientada al paciente y evaluación periódica de los progresos

El objetivo del tratamiento para los pacientes con dermatitis atópica es principalmente mejorar el picor y los cambios inflamatorios de la piel. En principio, la terapia se adapta individualmente al paciente y se basa en la gravedad de la enfermedad según el esquema de clasificación [5]. Unos cuidados básicos constantes con emolientes son indispensables en todas las fases de la enfermedad, pero según los conocimientos actuales, esto no previene la dermatitis atópica, de acuerdo con la conclusión de un estudio de prevención a gran escala en niños pequeños [4]. En el 60% de los casos, la dermatitis atópica se manifiesta en el primer año de vida [6]. Los factores predictivos de la persistencia de la dermatitis atópica en la edad adulta son un inicio precoz de la enfermedad y la comorbilidad con otras enfermedades atópicas [6]. Cuando las medidas antiinflamatorias locales, como los glucocorticoides tópicos de potencia variable y los inhibidores tópicos de la calcineurina, no resultan eficaces, los pacientes con dermatitis atópica suelen requerir un tratamiento sistémico. La puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD) puede utilizarse para definir la gravedad. Por debajo de 25 puntos, el eccema atópico se clasifica como leve, entre 25 y 60 puntos como moderado y por encima de 60 como grave [7].

Bloqueo de la inflamación de tipo 2 mediante biológicos

Las cascadas de señalización de la inflamación mediada por Th2 pueden detenerse con la ayuda de los biológicos modernos. A más tardar desde la aprobación del Dupilumab en el mercado, se considera indiscutible que la inflamación de tipo 2 desempeña un papel fisiopatológico decisivo en la dermatitis atópica, según el Prof. Brunner [3,8]. El dupilumab se une a la subunidad α común de los receptores IL-4 e IL-13 e inhibe posteriormente la vía de señalización IL4/IL13. Ambas citocinas son importantes impulsoras de las enfermedades que se basan en la inflamación de tipo 2. Pero no sólo el dupilumab redujo significativamente los procesos inflamatorios en la comparación con el placebo, sino también el tralokinumab – este anticuerpo monoclonal, que se dirige específicamente contra la IL-13 e impide su unión al receptor, entretanto también ha recibido la aprobación en el área de indicación de la dermatitis atópica [8,9]. Otro fármaco candidato es el lebrikizumab. Este biológico impide la señalización de la IL-13 al unirse a un epítopo de la IL-13 que impide que el complejo IL-13/IL-13Rα1 forme un heterodímero con la IL-4Rα [9].

Sin embargo, además de la IL-4 y la IL-13, otros componentes desempeñan un papel; esto se está investigando intensamente, por ejemplo, en relación con el picor en la dermatitis atópica [3]. Cada vez sabemos más sobre los mediadores implicados. Parece ser un tipo de prurito en gran medida independiente de la histamina, los antihistamínicos no han demostrado ser muy eficaces en la mayoría de los casos. Por otro lado, el anticuerpo contra el receptor IL-31 nemolizumab ha demostrado en estudios tener un efecto antipruriginoso. Según el estado actual de los conocimientos, la inflamación dérmica, por otra parte, se ve bastante poco influida por el nemolizumab, según el Prof. Brunner [3].

Inhibición de la vía de señalización JAK/STAT por los inhibidores de la Janus quinasa

Han ocurrido muchas cosas no sólo en el campo de los biológicos, sino también en el de los inhibidores de la quinasa Janus (JAK-i). A diferencia de los biológicos, los JAK-i son moléculas pequeñas. Con el baricitinib (JAK1/2-i), el upadacitinib (JAK1-i) y el abrocitinib (JAK1-i) como terapéuticas del sistema, tres JAK-i administrables por vía oral están actualmente aprobados en Suiza para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave [8]. Los inhibidores de la Janus quinasa suprimen la respuesta intracelular de citoquinas (mecanismo JAK-STAT). Las citocinas centrales en la patogénesis de la dermatitis atópica que inician su respuesta de citocinas a través de la vía JAK-STAT son la IL-4, la IL-13 y la IL-31 [10]. La cuestión de qué opción de tratamiento sistémico es la adecuada para cada paciente es cada vez más importante. Lo que resulta especialmente interesante del JAK-i como opción terapéutica es su rápido inicio de acción. En cuanto al perfil de efectos secundarios, en comparación con los biológicos, las infecciones son más frecuentes y ciertos parámetros de laboratorio se alteran durante la terapia, por lo que es necesario un seguimiento intensivo de los pacientes. El perfil de efectos secundarios del JAK-i depende de la sustancia y de la dosis.

La investigación tiene más flechas en su carcaj

Teniendo en cuenta que los síntomas de la dermatitis atópica suelen reaparecer tras el cese de una terapia con un sistema inmunomodulador, otro foco de investigación es el análisis de la memoria inmunológica. En un estudio observacional publicado en la revista Science Immunology en 2021, se examinó a pacientes que habían sido tratados con éxito con dupilumab utilizando tecnologías multiómicas como la secuenciación unicelular del ARN [11]. Podrían identificarse poblaciones específicas de células inmunitarias que indican una memoria persistente de la enfermedad y que permiten un sistema de respuesta rápida de “comunicación cruzada” entre queratinocitos, células dendríticas y células T.

Otros enfoques que se están investigando actualmente incluyen la terapia con anticuerpos dirigida contra el TSLP. La TSLP (linfoproteína del estroma tímico) es una citocina derivada de células epiteliales que se produce en respuesta a estímulos proinflamatorios y está aumentada en la piel lesional de pacientes con dermatitis atópica [18]. Además, los estudios realizados hasta la fecha con un anticuerpo monoclonal contra el OX40, un receptor costimulador de las células T activadas, han sido prometedores [18].

Otro posible punto de partida para el tratamiento de la dermatitis atópica está relacionado con la disbiosis dérmica característica. Especialmente durante un episodio agudo, puede observarse una diversidad bacteriana fuertemente reducida, así como el predominio de Staphylococcus aureus (S. aureus) [12]. Una explicación de la sobreinfección por S. aureus es que no se producen suficientes péptidos antimicrobianos, explica el Prof. Brunner. El hecho de que la aplicación local de microbios cutáneos antimicrobianos reduzca la colonización por S. aureus en individuos con dermatitis atópica confirma este concepto [13].

Congreso: Reunión anual de la EADV

Literatura:

1. Elias PM, Wakefield JS: ¿Podrían converger las anomalías celulares y de señalización para provocar la dermatitis atópica? J Dtsch Dermatol Ges 2020; 18: 1215-1223.
2. Traidl S, Werfel T, Traidl-Hoffmann C: Eccema atópico: hallazgos fisiopatológicos como inicio de una nueva era de opciones terapéuticas. Handb Exp Pharmacol 2021 doi: 10.1007/164_2021_49
3. “Nuevos tratamientos para la dermatitis atópica”, Presentación ID D2T01.2A, Reunión anual de la EADV, Prof. Patrick Brunner, MD, 09.09.2022
4. Chalmers JR, et al; equipo del estudio BEEP. Emoliente diario durante la lactancia para la prevención del eccema: el ensayo controlado aleatorio BEEP. Lancet 2020 21; 395(10228): 962-972.
5. Wollenberg A, et al: Directrices europeas basadas en el consenso para el tratamiento del eccema atópico (dermatitis atópica) en adultos y niños: parte I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 657-682.
6. Directriz (S2k) Neurodermatitis versión larga 2014, Número de registro AWMF: 013-027, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-027l_S2k_Neurodermitis_2020-06-abgelaufen.pdf, (última consulta: 12.09.2022).
7. Deutsche Haut- und Allergiehilfe e.V, www.dha-neurodermitis.de/therapie/grundlagen-der-therapie.html, (última consulta: 12.09.2022)
8. Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch, (último acceso 12.09.2022)
9. Wollenberg A, et al: Tralokinumab en la dermatitis atópica. J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(10): 1435-1442.
10. Klein B, Treudler R, Simon JC: Inhibidores JAK en dermatología: ¿pequeñas moléculas, gran efecto? Visión general del mecanismo de acción, resultados de estudios y posibles efectos adversos. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19-25.
11. Bangert C, et al.: La persistencia de células dendríticas maduras, TH2A y Tc2 caracteriza la dermatitis atópica clínicamente resuelta bajo el bloqueo de IL-4Rα. Sci Immunol 2021; 6(55): eabe2749.
12. Fölster-Holst R: El papel del microbioma cutáneo en la dermatitis atópica: correlaciones y consecuencias. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(5): 571-578.
13. Nakatsuji T, et al: Los antimicrobianos de las bacterias comensales de la piel humana protegen frente al Staphylococcus aureus y son deficientes en la dermatitis atópica. Sci Transl Med 2017;9: eaah4680.
14. Rerknimitr P, et al: La etiopatogenia de la dermatitis atópica: alteración de la barrera, trastorno inmunológico y prurito. Inflamm Regener 2017; 37: 14.
15. Worm M, et al.: Terapia moderna de la dermatitis atópica: biológicos y fármacos de moléculas pequeñas. J Dtsch Dermatol Ges. 2020; 18(10): 1085-1093.
16. Augustin M, et al.: Neurodermitis: Información para pacientes e interesados, En línea en: tk.de, número de búsqueda: 2099546.
17. Werfel T, et al: Mecanismos inmunológicos celulares y moleculares en pacientes con dermatitis atópica. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(2): 336-349.
18. Quint T, Bangert C: Terapia biológica de la dermatitis atópica. primer plano 2021; 20, 37-44.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2022; 32(5): 24-26 (publicado el 25.10.22, antes de impresión).