Las gliflozinas pueden ralentizar la progresión de la insuficiencia renal

La nefropatía como complicación tardía de la diabetes es una causa frecuente de insuficiencia renal que requiere diálisis. En el estudio CREDENCE, los inhibidores de SGLT-2 ralentizaron la progresión de la disfunción renal en los diabéticos. Este efecto es muy significativo, ya que también se asocia a un menor riesgo cardiovascular y a una reducción de la mortalidad.

La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación grave de la diabetes que se asocia a un mayor riesgo de enfermedad renal terminal (ERT) y a una menor esperanza de vida. Según datos internacionales, alrededor del 30-50% de los casos de ERC están causados por la diabetes y cerca del 50% de todos los diabéticos desarrollan una enfermedad renal crónica a pesar del tratamiento [1–3]. Especialmente en pacientes diabéticos con hipertensión, pueden producirse daños renales a largo plazo.

La ERC es un factor de riesgo cardiovascular

La enfermedad renal crónica aumenta la probabilidad de sufrir un evento cardiovascular y el riesgo de mortalidad. Más de la mitad de los pacientes con enfermedad renal diabética progresiva mueren por complicaciones cardiovasculares antes de entrar en diálisis [4]. La clasificación diagnóstica constituye la base de las medidas terapéuticas destinadas a retrasar la progresión de la enfermedad renal y se basa en los tres criterios siguientes (abreviados como “CGA”): Causa; Tasa de filtración glomerular (TFG) G1-G5; Albuminuria A1-A3. Una enfermedad renal se considera crónica si el cambio en la estructura y función del riñón persiste durante más de tres meses. La gluconeogénesis y la reabsorción de glucosa se reducen con el aumento del deterioro funcional renal. El aclaramiento de la insulina suministrada de forma exógena disminuye y alcanza un límite crítico en términos clínicos por debajo de una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de unos 20 ml/min/1,73 ^m2, acompañado de un mayor riesgo de hipoglucemia [5]. En los diabéticos con ERC, los valores objetivo de _HbA1c deben individualizarse porque las ventajas y los inconvenientes varían según el paciente [6]. Rango objetivo recomendado para pacientes renales no dependientes de diálisis <6,5% a <8%. Unos niveles de glucosa en sangre bien controlados tienen un efecto positivo sobre la función renal.

La inhibición de SGLT-2 como componente terapéutico importante

En los últimos años, se ha demostrado repetidamente que los inhibidores de SGLT-2 no sólo tienen efectos positivos sobre el metabolismo de la glucosa, sino que también tienen efectos cardioprotectores y nefroprotectores.  En el estudio CREDENCE de fase III, la canagliflozina produjo una reducción del 30% en el ^{criterio de valoración} renal ^primario* en comparación con el placebo en pacientes con nefropatía diabética como complemento del tratamiento estándar durante un periodo de 2,6 años (n=4401). [8,23]. En el estudio CREDENCE, se demostró que el efecto estabilizador del inhibidor de SGLT-2 sobre la TFGe en la ERC era independiente de una reducción de la _HbA1c[8]. La hipótesis de que los mecanismos de acción de la protección nefro- y cardiovascular no tienen por qué estar asociados a una reducción directa de la HbA1c se ve respaldada por los análisis de subgrupos de los estudios de resultados cardiovasculares con inhibidores de SGLT-2 [9–11] y por el estudio DAPA-HF (insuficiencia cardiaca con y sin diabetes mellitus) [12]. El estudio DAPA-CKD [13], que finalizó prematuramente debido a sus buenos resultados, y el estudio EMPA-KIDNEY [14], actualmente en curso, también abordan este aspecto, entre otros.

^* eGFR=30-90  ml/min/1,73^m2; albuminuria 300-5000 mg/g

El control de la presión arterial, el bloqueo del sistema renina-angiotensina y la inhibición de SGLT-2 son tres factores críticos para retrasar la progresión de la ERC. Los inhibidores del SGLT-2 provocan un aumento de la excreción de glucosa a través de la orina y, a diferencia de otros fármacos antidiabéticos, son independientes de la insulina. Los efectos se deben a la inhibición del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT-2) en el riñón, responsable de la reabsorción de la glucosa de la orina al torrente sanguíneo. Los procesos desencadenados por la activación del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular en el riñón reducen la albuminuria en un 30% y tienen un efecto protector del órgano [15]. El resultado es un retraso en la progresión de la enfermedad renal, con un descenso menor de la TFG a lo largo del tiempo. Esto se asocia, por un lado, a una menor proporción de pacientes que requieren diálisis y, por otro, a una reducción de la hospitalización por eventos cardiovasculares [12,16–18].

Observe la tasa de filtración glomerular

Con una eGFR de 30-45 ml/min/1,73^m2, pueden utilizarse fármacos antidiabéticos modernos además de la mayoría de los inhibidores de SGLT-2, incluido el GLP-1-RA  (receptor del péptido-1 similar al glucagón
agonista)  puede utilizarse. Si la eGFR <30 ml/min/1,73^m2, puede utilizarse un inhibidor de la DPP-4 o un AR GLP-1, con insulina basal adicional si es necesario . Los inhibidores de SGLT-2 no se recomiendan en niveles tan bajos de TFGe [19]. Los AR GLP-1 tienen efectos cardioprotectores, los efectos nefroprotectores son menores. Cuando se combina con sulfonilureas o insulina en terapia concomitante, el riesgo de hipoglucemia aumenta en contraste con la monoterapia con AR GLP-1. En los diabéticos con hipertensión y albuminuria, se recomienda un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueador de los receptores de angiotensina II (BRA) para inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Puede considerarse en casos de albuminuria y normotensión. No se recomienda una combinación de inhibidores de la ECA y ARA debido a los riesgos de efectos secundarios. [20,21]Como demuestran varios estudios, la modificación complementaria del estilo de vida (especialmente el abandono del tabaco, la dieta y la actividad física) también puede tener un efecto beneficioso sobre la aparición de complicaciones micro y macrovasculares y sobre la mortalidad .

Resumen  

• Alrededor del 30-50% de los casos de enfermedad renal crónica (ERC) son secundarios a la diabetes [1–3].
• Los inhibidores del SGLT-2 (SGLT-2i) no sólo tienen efectos positivos sobre el metabolismo de la glucosa, sino que también tienen efectos cardioprotectores y nefroprotectores. Esto se ha demostrado empíricamente en varias ocasiones [9–11].  
• En el estudio CREDENCE, el tratamiento con un SGLT-2i condujo a una estabilización de la progresión de la ERC independientemente de una reducción del valor de HbA1c [8]. Los SGLT-2i se recomiendan para un FGe ≥30 ml/min/1,73^m2 [24].

Literatura:

1. Webster AC, et al: Enfermedad renal crónica. Lancet 2017; 389: 1238-1523.
2. Liyanage T, et al: Acceso mundial al tratamiento de la insuficiencia renal terminal: una revisión sistemática. Lancet 2015; 385: 1975-1982.
3. FID: Atlas de la diabetes, www.diabetesatlas.org
4. Wanner C, Lopau K: Nefropatía diabética: el nuevo papel del riñón. Dtsch Arztebl 2020; 117(20): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01
5. Makin V, Lansang MC: Control de la diabetes: más allá de la hemoglobina A1c. Cleve Clin J Med 2019; 86: 595-560.
6. Mejora de los resultados globales de las enfermedades renales (KDIGO): Guía de Práctica Clínica KDIGO sobre el Control de la Diabetes en la Insuficiencia Renal Crónica. Borrador de revisión pública de diciembre de 2019. https://kdigo.org
7. Seeger H: Complicaciones cardio-renales en la diabetes mellitus tipo 2. Simposio Mundipharma. Presentación de diapositivas, PD Dr. med. Harald Seeger. FOMF Zúrich, 3.12.2019.
8. Perkovic V, et al: Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEJM 2019; 380(24): 2295-2306.
9. Wanner C, et al: Empagliflozina y progresión de la enfermedad renal en la diabetes tipo 2. NEJM 2016; 375: 323-334.
10. Neal B, et al: Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. NEJM 2017; 377(7): 644-657.
11. Wiviott SD, et al: Dapagliflozina y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. NEJM 2019; 380(4): 347-357.
12. McMurray JJV, et al: Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
13. AstraZeneca: Farxiga Phase III DAPA-CKD trial, comunicado de prensa 30 de marzo de 2020. www.astrazeneca.com
14. Herrington WG, et al: Potencial de mejora de los resultados cardiorrenales mediante la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa-2 en personas con enfermedad renal crónica: justificación del estudio EMPA-KIDNEY. Clin Kidney J 2018; 11: 749-761.
15. Vallon V, Thomson SC: Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia 2017; 60: 215-225.
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17. Neuen Bl, et al: Inhibición del cotransportador 2 de sodio y glucosa: ¿qué paciente con enfermedad renal crónica debe tratarse en el futuro? Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i48-55.
18. Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015; 373(22): 2117-2128.
19. Schories M: El tratamiento de las complicaciones diabéticas más importantes. Dr. Marcus Schories, FOMF, 29.01.2020, Basilea.
20. Gaede P, et al: Intervención multifactorial y enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. NEJM 2003; 348: 383-393.
21. Gaede P, et al: Años de vida ganados por la intervención multifactorial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria: 21 años de seguimiento del ensayo aleatorizado Steno-2. Diab 2016; 59: 2298-2230.
22. Pálsson R, Patel  UD : Complicaciones cardiovasculares de la insuficiencia renal diabética. Avances en la enfermedad renal crónica 2014; 21(3): 273-280
23. Jardine MJ, et al: The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale, Design, and Baseline Characteristics. Am J Nephrol 2017; 46(6): 462-472.
24. Lehmann R: Diabetes mellitus tipo 2. Presentación de diapositivas, Prof. Dr. med. Roger Lehman, FOMF Zúrich, 04.12.2019.

PRÁCTICA GP 2020; 15(8): 40-41