Las terapias dirigidas sobre el terreno son más eficaces

En la edición de este año de la AAD, los expertos hablaron de las pruebas actuales sobre terapia y prevención. Se presentaron enfoques terapéuticos prometedores y se insistió en la importancia de la protección solar.

El carcinoma de células escamosas es el segundo cáncer de piel blanca más frecuente después del carcinoma basocelular. En Europa, la incidencia anual es de 30 casos por cada 100.000 personas, con un aumento del 50-200% en los últimos 30 años [1,2]. La queratosis actínica (lesiones visibles) y las mutaciones oncogenéticas (precursores invisibles) son cambios precancerosos frecuentes [3]. En el caso de la piel expuesta crónicamente al sol, existe un mayor riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas [4]. La queratosis actínica y el carcinoma de células escamosas se caracterizan por una proliferación atípica de células escamosas invasivas, que potencialmente pueden metastatizar [5]. La predisposición genética desempeña un papel crucial, ya que la radiación UV puede provocar la mutación del gen TP53 y debilitar la inmunidad antitumoral. El gen supresor de tumores TP53 codifica la proteína p53 que, como regulador del ciclo celular, impide la transformación de las células tumorales. Es uno de los principales genes implicados en el bloqueo del desarrollo de tumores malignos [6].

AKASI: Puntuación para la evaluación cuantitativa del área

El índice de área y gravedad de la queratosis actínica (AKASI) es una herramienta de medición estandarizada que se introdujo en 2017. (Fig.1). Se trata de una puntuación para la evaluación cuantitativa del área de queratosis actínica en la zona de la cabeza y la cara, que se derivó del esquema PASI (Psoriasis Area Severity Index) utilizado para la psoriasis y está estructurado de forma similar (división de la cabeza en cuatro regiones; evaluación de la calificación de gravedad basada en  de tres elementos) [7]. El AKASI puede utilizarse para la estratificación del riesgo, la personalización del tratamiento, el seguimiento y la evaluación de la terapia.

Estudios terapéuticos: Situación probatoria

Solo la terapia dirigida a la lesión no es eficaz contra las mutaciones precursoras invisibles (clones TP53) en pacientes de alto riesgo, dijo el profesor asistente Sean Christensen, MD / PhD, Facultad de Medicina de Yale, en la Reunión Anual de la AAD 2019 [3].

Las directrices de la Liga Internacional de Sociedades Dermatológicas (ILDS) recomiendan encarecidamente las siguientes terapias dirigidas al campo para las queratosis actínicas múltiples y la “cancerización del campo”: 0,5% 5 FU, 3,75% imiquimod y 0,015/0%/0,05% mebutato de ingenol, y ALA-/MAL-PDT [8]. Se recomendó débilmente la crioterapia, el preparado combinado de diclofenaco y ácido hialurónico; 5 FU al 5%; 5 FU al 0,5%+10% de ácido salicílico; imiquimod al 2,5% y al 5%, y el tratamiento con láser Er:YAG y CO2 [8].  

En un ensayo aleatorizado publicado en 2019, en el que participaron 624 pacientes con al menos 5 lesiones en la cabeza o el cuello (grado 1 de Olsen), se compararon cuatro métodos de tratamiento. El criterio de valoración primario fue la cicatrización de al menos el 75% de las lesiones después de 12 meses. A continuación se indican los cuatro procedimientos en orden descendente según la proporción de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración primario [9]: Fluorouracilo: 74,7% (IC 95%; 66,8-81,0%); Imiquimod: 53,9% (IC 95%; 45,4-61,6%); Terapia fotodinámica: 37,7% (IC 95%; 30,0-45,3%); Mebutato de ingenol: 28,9% (IC 95%; 21,8-36,3%).

Según los datos publicados en 2018, se confirmaron los efectos positivos de la terapia tópica dirigida al campo: 954 pacientes con riesgo intermedio fueron asignados aleatoriamente al brazo de tratamiento con crema de 5-FU al 5% dos veces al día frente a placebo. El periodo de tratamiento fue de 2 a 4 semanas (cara y orejas). 1 Un año después del inicio, el carcinoma de células escamosas se redujo en un 75% (1% de pacientes en el grupo de 5-FU frente al 4% en el grupo de control; p<0,01) [11].  
Según un estudio de cohortes realizado en 2018 en un entorno “real”, se comparó la eficacia del fluorouracilo de aplicación tópica frente al imiquimod de aplicación tópica en personas con queratosis actínica. El fluorouracilo demostró ser superior al imiquimod en la reducción de la incidencia de la queratosis actínica dos años después del inicio [10].

Los retinoides externos como el adapaleno o el tazaroteno, así como la colchicina tópica, se siguen utilizando actualmente fuera de indicación. Se ha demostrado que la colchicina tópica reduce la cancerización del campo cutáneo [12].

Nuevos enfoques terapéuticos

Cunningham et al. investigó la eficacia del calcipotriol en una muestra de 132 pacientes de bajo riesgo con queratosis actínica facial (tratamiento 2× diario durante 4 días). [13]. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a la condición 5-FU+Calcipotriol o a la condición 5-FU+Placebo. 8 semanas después del inicio, la condición 5-FU+Calcipotriol mostró una reducción del 88% en la queratosis actínica frente al 26% en el brazo de tratamiento 5-FU+portador. [13]. El calcipotriol es un derivado tópico de la vitamina D que se utiliza como tratamiento inmunomodulador para la psoriasis. Las comparaciones con la terapia de campo estándar siguen pendientes en esta fase.

Actualmente interesan dos ensayos de fase III controlados y aleatorizados (KX01-AK-003, KX01-AK-004) [14]: Según los ensayos de fase II correspondientes, el inhibidor tópico de la cinasa SRC KX2-391 (pomada al 1% con un nuevo inhibidor dual SRC/tubulina como sustancia activa) es eficaz para reducir la queratosis actínica. Hallazgos anteriores sugieren que las cascadas de señalización de la quinasa SRC están desreguladas en la queratosis actínica y el carcinoma de células escamosas. Las SRC quinasas son una familia de tirosina quinasas citoplasmáticas de 60 kD (proteínas tirosina quinasas que contienen los dominios SH2 y SH-3).

Factor de riesgo exposición al sol

Que la radiación UV y la luz solar son el mayor factor de riesgo de los tumores cutáneos no melanocíticos se ha demostrado empíricamente [15]. El profesor Sean Christensen, MD/PhD, señaló en la Reunión Anual de la AAD de este año que la protección solar podría reducir el riesgo de carcinoma de células escamosas en aproximadamente un 40% [3]. Según las recomendaciones de la AAD, deben buscarse los siguientes criterios en un producto de protección solar: Filtros UVA y UVB, resistencia al agua y factor de protección 30 (SPF) como mínimo (bloquea el 97% de los rayos UVB de la luz solar) [16]. Además, la OMS señala que la protección solar debe utilizarse durante la actividad al aire libre incluso con tiempo nublado, ya que el 80% de los rayos UV nocivos pueden penetrar en la piel incluso en estas condiciones
[17].

Fuente: Reunión anual de la AAD 2019, Washington (EE.UU.)

Literatura:

1. Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F: Br J Dermatol 2012; 166: 1069-1080.
2. Stratigos A, et al: Eur J Cancer 2015 Sep; 51(14): 1989-2007.
3. Christensen S: Diapositivas AAD F045 – Cáncer de campo y CCE múltiple: conocimientos moleculares y manejo clínico. Sean Christensen, MD, PhD, Profesor Adjunto de Cirugía Dermatológica, Facultad de Medicina de Yale. Sábado, 2019 2 de marzo, www.aad.org/scientificsessions/am2019/SessionDetails.aspx?id=12358
4. Apalla Z, et al: Dermatol Ther 2017; 7: 5-19.
5. Didona D, et al: Biomedicinas 2018; 6(1): 6. doi: 10.3390/biomedicines6010006
6. Ehealthtreats.com: Cáncer de piel escamoso. https://ger.ehealthtreats.com/papilljarnyj-rak-kozhi
7. DermaForum: Entrevista. Queratosis actínica: Nuevos conocimientos. Entrevista Prof. Dr. med. Uwe Reinhold, Centro Dermatológico de Bonn. www.derma-forum.com/aktuell/s-reinhold-1217/
8. Werner RN, Stockfleth E, Connolly SM, et al: J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(11): 2069-2079.  
9. Jansen MHE, et al: Ensayo aleatorizado de cuatro enfoques de tratamiento para la queratosis actínica. N Engl J Med 2019; 380: 935-946.  
10. Neugebauer R, et al: J Amer Acad Dermatol 2018; 78(4): 710-716.
11. Weinstock MA, et al: Chemoprevention of Basal and Squamous Cell Carcinoma With a Single Course of Fluorouracil, 5%, Cream: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2018; 154(2): 167-174.
12. Miola AC, et al: Br J Dermatol 2018; 179(5): 1081-1087. doi: 10.1111/bjd.16824. Epub 2018 Sep 25.
13. Cunningham TJ, et al: J Clin Invest 2017; 127(1):106-116.
14. División farmacéutica de Athenex: www.athenex.com/oncology-innovation/src-kinase-inhibitors/
15. Calzavara-Pinton P, Ortel B, Venturini M: G Ital Dermatol Venereol 2015; 150: 369-378.
16. AAD (Academia Americana de Dermatología): Preguntas frecuentes sobre protección solar, www.aad.org/media/stats/prevention-and-care/sunscreen-faqs
17. OMS (Organización Mundial de la Salud): Índice UV solar global, www.who.int/uv/publications/en/UVIGuide.pdf

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2019; 29(3): 42-43