Los linfomas cutáneos primarios son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas de células T o B. Los linfomas cutáneos son una de las formas poco frecuentes de cáncer de piel. La inspección clínica tiene un papel importante a la hora de hacer un diagnóstico. El diagnóstico de sospecha suele confirmarse en los exámenes histológicos e inmunohistoquímicos posteriores. Las opciones de tratamiento dependen, entre otras cosas, del estadio de la enfermedad tumoral. Especialmente en el campo de los linfomas cutáneos de células T, se han desarrollado nuevas e interesantes estrategias terapéuticas.
La evaluación de la presentación clínica es de gran importancia en el diagnóstico del linfoma cutáneo [1]. Además de la inspección de todo el tegumento, el examen clínico inicial debe incluir la palpación de todas las estaciones ganglionares. Si una manifestación cutánea no se ajusta al cuadro clínico clásico, puede tratarse de una afectación cutánea secundaria de un linfoma extracutáneo. Se trata de una distinción diagnóstica diferencial importante, explicó el Prof. Reinhard Dummer, MD, jefe adjunto del Departamento de Medicina. Director de la Clínica Dermatológica y Jefe del Centro de Tumores Cutáneos del Hospital Universitario de Zúrich [2]. Los linfomas cutáneos pertenecen al grupo de los llamados linfomas no Hodgkin extranodales. Los linfomas cutáneos primarios se manifiestan inicialmente en la piel y no muestran afectación de ningún otro órgano en el momento del diagnóstico, mientras que en los linfomas cutáneos secundarios los síntomas cutáneos son manifestaciones de linfomas nodales primarios diseminados o de leucemias [1]. Los linfomas cutáneos primarios se subdividen según sus características clínicas y patohistológicas en linfomas cutáneos de células B (LCCB) y linfomas de células T (LTCT), así como en formas más raras [1]. Los primeros son, con diferencia, los más comunes [1]. Aún no se ha aclarado qué factores provocan el desarrollo de las mutaciones relevantes para el tumor.
CBCL – el ojo entrenado del especialista y la histología son fundamentales
Para los clínicos experimentados, es posible hacer un diagnóstico provisional de qué tipo de linfoma de células B se trata basándose en el tamaño y la distribución de las lesiones, explica el Prof. Dummer [2]. La mayoría de los linfomas cutáneos primarios de células B (LCCB) corresponden a uno de los siguientes subtipos:
Linfoma de la zona marginal: Son característicos numerosas placas y nódulos eritematosos pequeños aislados o múltiples sin ulceración con un diámetro máximo de unos 2 a 3 cm [2,3]. Las extremidades y el tronco son los más comúnmente afectados.
Linfoma cutáneo primario de centro germinal (linfoma folicular de células B): Lesiones solitarias o agrupadas, de color azul-rojizo a rojo-marrón, típicamente más grandes (>3 cm), nodulares, a veces en forma de placa [4]. Normalmente, se ve afectada la línea del cabello o la zona superior del tronco. Las lesiones en las extremidades inferiores son de pronóstico menos favorable.
Linfoma difuso de células B grandes: múltiples placas eritemato-livianas o nódulos tumorales que brotan rápidamente, confluyen en focos mayores y se ulceran en el curso [4]. Las mujeres mayores de 70 años son las más frecuentemente afectadas.
Un examen histológico complementario puede confirmar a menudo el diagnóstico sospechado. Para ello se recomienda una biopsia en sacabocados. Además del examen inmunohistoquímico, pueden realizarse otras aclaraciones (por ejemplo, una ecografía de los ganglios linfáticos) para asegurarse de que no se trata de una manifestación secundaria de un linfoma extranodular. Un “análisis unicelular” de los linfomas de células B de la piel muestra que la proporción de células B clonales es inferior al 10%, especialmente en los linfomas de la zona marginal. Ésta es una de las explicaciones de que la biología molecular sea poco fiable en los linfomas cutáneos y de por qué la prueba de clonalidad es negativa en la mitad de los casos, afirmó el ponente. Los CBCL sin otras manifestaciones tienen un pronóstico mucho más favorable que los linfomas ganglionares de células B. En muchos casos, la terapia local es suficiente. También existe la posibilidad de extirpación quirúrgica o radioterapia. En casos individuales, la terapia con interferón puede conducir a una remisión completa. Según la directriz, la poliquimioterapia sólo está indicada para las manifestaciones extracutáneas [1].
CTCL: existen algunos enfoques terapéuticos innovadores
Los linfomas cutáneos primarios de células T (LCCT) son un grupo heterogéneo de linfomas que se producen en la piel y no muestran signos de enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico. Los subtipos de CTCL presentan una variedad de características clínicas, histológicas y moleculares y pueden tener un curso indolente o muy agresivo [5]. Se distingue esencialmente entre micosis fungoide (Fig. 1), síndrome de Sézary, linfomas CD30+ y entidades raras. El diagnóstico se basa en la integración de los hallazgos clínicos y patológicos. Para la estadificación del CTCL se utiliza la clasificación TNM según Olsen (Tab. 1) [8].
En el campo de la investigación traslacional y el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas, ha ocurrido mucho en el pasado reciente, incluida la aprobación en el mercado de las terapias basadas en anticuerpos mogamulizumab y brentuximab (Fig. 2) [8]. Se sabe que las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que intervienen, entre otras cosas, en la impronta de las células T ingenuas y en la función de las células T reguladoras [6]. Como ya se sabe, los linfocitos que se dirigen a la piel expresan ciertos receptores de quimiocinas. El receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4) se expresa con frecuencia en las células cancerosas del linfoma cutáneo de células T. El mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al CCR4 y destruye así las células T degeneradas. Mientras que tratamientos como el metotrexato reducen tanto los linfocitos normales como los tumorales, el anticuerpo mogamulizumab reduce selectivamente las células clonales. “Con esta reducción de células clonales, los linfocitos sanos vuelven a tener más espacio y así podemos ayudar al sistema inmunitario de estos pacientes a mejorar de nuevo”, afirmó el ponente. El mogamulizumab (Poteligeo®) está aprobado en Suiza para el tratamiento de pacientes adultos con micosis fungoide o síndrome de Sézary recidivantes o refractarios, con eficacia insuficiente de al menos una terapia sistémica previa [7]. “El otro fármaco nuevo que ahora se utiliza mucho es el brentuximab”, informa el Prof. Dummer [2]. Se trata de un anticuerpo portador de una toxina que ataca al antígeno CD30 de las células T malignas y mata a esta población celular. En Suiza, el brentuximab (Adcetris®) está indicado para pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T CD30+ que muestren progresión con la terapia sistémica o no sean aptos para otra terapia sistémica [7]. Los pacientes con micosis fungoide convencional, caracterizada por una baja expresión de CD30, también pueden ser tratados con éxito con él, explica el ponente.
Neoplasia blastoide de células dendríticas plasmocitoides (BPDCN)
La BPDCN es una neoplasia hematológica muy poco frecuente y generalmente agresiva de precursores inmaduros de células dendríticas plasmocitoides de carácter mieloide y linfoide [3]. Las lesiones cutáneas singulares o multiloculares, a menudo contusiformes, son la manifestación inicial más común. El Prof. Dummer describe el caso de un paciente con sospecha de diagnóstico clínico confirmado por histología/biopsia en sacabocados e inmunofenotipado (CD4, CD56, CD123, TCL-1) [2]. Un aspecto rojizo-lívido es muy característico de la BPDCN. “Parece una hemorragia”, añade el interlocutor [2]. Dependiendo de la edad, las comorbilidades, el estado general y las preferencias del paciente, así como de la disponibilidad de una donación de células madre alogénicas, se realiza un tratamiento intensivo de inducción seguido de un trasplante de células madre potencialmente curativo o una terapia menos intensiva orientada a los síntomas con intención no curativa [3]. Desde noviembre de 2020 se ha aprobado en la UE una nueva opción de tratamiento farmacológico. El tagraxofusp puede utilizarse como monoterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con BPDCN. Consiste en una proteína de fusión de toxina diftérica (DT) truncada unida a interleucina-3 (IL-3) humana recombinante para dirigirse a las células que expresan CD123. El tagraxofusp inhibe de forma irreversible la síntesis proteica de las células diana al inactivar el factor de elongación, lo que conduce a la apoptosis [1]. Esta opción de tratamiento no está aprobada actualmente en Suiza.
Congreso: Semana de formación avanzada en dermatología práctica y venereología
Literatura:
- Dippel E, et al: Directrices S2k – Linfomas cutáneos (CIE10 C82 – C86): Actualización 2021. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(4): 537-554.
- “Diagnóstico y terapia actualizados de tumores raros y linfomas cutáneos”, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, 28ª Semana de Formación Avanzada en Dermatología Práctica y Venereología, 12.-16.07.2022.
- Onkopedia, www.onkopedia.com/de, (última consulta: 16.09.2022)
- Heinzerling L, et al: Linfomas cutáneos. En: Terapia tumoral basada en fármacos en dermato-oncología. 2014; Springer: Berlín, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-24837-5_3
- Dummer R, et al: Linfoma cutáneo de células T. Nat Rev Dis Primers 2021; 7(1): 61.
- Huck BR, Kçtzner L, Urbahns K: Moléculas pequeñas, a lo grande: terapias combinadas inmuno-oncológicas con moléculas pequeñas. Angew Chem 2018; 130: 4499-4516.
- Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch, (último acceso 16.09.2022)
- Pujol RM, Gallardo F: Linfomas cutáneos – Parte I: Micosis fungoide, síndrome de Sézary y trastornos linfoproliferativos cutáneos CD30+. Actas Dermosifiliogr 2021; 112(1): 14-23.
- Olsen E, et al: Revisiones de la estadificación y clasificación de la micosis fungoide y el síndrome de Sezary: una propuesta de la Sociedad Internacional de Linfomas Cutáneos (ISCL) y el grupo de trabajo sobre linfomas cutáneos de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC). Sangre 2007; 110: 1713-1722.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2022; 32(5): 30-31
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2022; 10(5): 32-33
