La esclerosis múltiple (EM) suele adoptar un curso clínico progresivo en la mediana edad o más adelante, y el número de adultos mayores que padecen la enfermedad no deja de aumentar. El desarrollo de nuevas estrategias para tratar las formas progresivas de EM que no responden a las terapias modificadoras de la enfermedad actualmente disponibles requiere una comprensión más profunda de los mecanismos por los que el envejecimiento biológico interactúa con las vías de señalización patogénicas para impulsar la acumulación de discapacidad.
(rojo) Por lo general, la EM se considera una enfermedad de la edad adulta joven. Sin embargo, en los últimos años ha aumentado considerablemente el número de adultos mayores con EM. La relación entre la edad y el curso clínico de la EM está demostrada desde hace tiempo por estudios epidemiológicos. Éstos demuestran que la edad cronológica avanzada confiere un mayor riesgo de desarrollar fenotipos progresivos de la enfermedad que responden relativamente mal a las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) disponibles en la actualidad. Aunque la asociación entre envejecimiento y EM progresiva es altamente reproducible a nivel poblacional, existen diferencias significativas en la progresión de la enfermedad entre individuos con EM de la misma edad cronológica. La edad biológica, que refleja el daño acumulado que sufren las células y los tejidos con el paso del tiempo, puede predecir con mayor exactitud la gravedad de los resultados de la EM.
El envejecimiento biológico está impulsado por procesos celulares, moleculares y epigenéticos que contribuyen al daño tisular acumulativo, la pérdida de reserva funcional y la reducción del potencial regenerativo. El agotamiento de los mecanismos compensatorios para reparar el daño conduce en última instancia a la pérdida de función, el aumento de la fragilidad y la susceptibilidad a las enfermedades relacionadas con la edad. Las características fisiopatológicas de la EM evolucionan con la edad. Esto plantea la cuestión de si los marcadores del envejecimiento biológico pueden correlacionarse con medidas de resultado clínicas y/o radiológicas en personas con EM o predecir la respuesta terapéutica a los TME. Una comprensión más profunda de las interacciones entre las vías de señalización implicadas en el envejecimiento y la patogénesis de la EM podría conducir en última instancia a ensayos clínicos de nuevas clases de terapias modificadoras del curso en la EM progresiva.
La edad biológica acelera la EM
Los resultados obtenidos con ratones EAE y los estudios iniciales en humanos indican que el envejecimiento biológico se acelera en la EM. De relevancia clínica es que la edad biológica puede correlacionarse más fuertemente con la progresión de la enfermedad de la EM y los resultados del tratamiento que la edad cronológica. La tasa de envejecimiento biológico puede variar de una persona a otra. Las intervenciones dirigidas a los mecanismos de envejecimiento tienen el potencial de alterar el ritmo del envejecimiento y, por tanto, representan una nueva estrategia potencial de tratamiento para mitigar la discapacidad y retrasar la progresión de la EM.
Actualmente se desconoce si las DMT afectan a los marcadores del envejecimiento biológico y si determinadas clases de DMT, incluidas las que tienen efectos neuroprotectores, tienen efectos diferentes sobre la tasa de envejecimiento. Los senolíticos son fármacos que se dirigen a las vulnerabilidades de las células senescentes y se encuentran en ensayos clínicos para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el envejecimiento. En las personas con EM, existen pruebas de un aumento de los marcadores de senescencia en la sangre periférica y de un aumento de las citocinas inflamatorias con la edad en el líquido cefalorraquídeo. Aunque los marcadores SASP son una forma de investigar la senescencia, otro enfoque consiste en medir la expresión génica inducida por la senescencia, como p16Ink4a y p21, que son genes supresores de tumores que inducen la detención del ciclo celular. El uso adicional de paneles de agregados o marcadores de senescencia específicos para cada tipo celular podría permitir una identificación más precisa de los patrones de senescencia. Aún son necesarios estudios clínicos sobre los efectos de los marcadores de senescencia celular en la progresión de la EM, y sigue siendo posible realizar ensayos clínicos de senolíticos en la EM.
La edad biológica como objetivo de investigación
La investigación sobre el envejecimiento biológico en la EM tiene el potencial de cambiar los paradigmas actuales de tratamiento, pasando del control de los síntomas en la EM progresiva no activa a la modificación de la enfermedad. Este enfoque personifica la hipótesis de la gerociencia, que afirma que dirigirse terapéuticamente a la fisiología del envejecimiento puede prevenir o retrasar el agravamiento de las enfermedades relacionadas con la edad. Puede que llegue un momento en que el repertorio terapéutico de la EM incluya agentes que bloqueen los procesos de envejecimiento para prolongar los años sin progresión de la discapacidad. Hasta entonces, es necesario establecer un marco de medición del envejecimiento biológico en la EM para validar los mecanismos de envejecimiento como impulsores de la progresión de la enfermedad.
Fuente: Zhang Y, et al: Biological aging in multiple sclerosis. Mult Scler 2023 dic; 29(14): 1701-1708.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2024; 22(6): 30
