La tarea central de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) es mejorar la calidad del tratamiento, la prevención y el diagnóstico del cáncer, así como los cuidados paliativos y el postratamiento de los pacientes. El objetivo es mantener a los médicos al día de las mejores prácticas y de los últimos avances y desarrollos en el campo de la medicina oncológica.
Las metástasis son las principales responsables de las muertes relacionadas con el cáncer. Por lo tanto, bloquear la cascada metastásica tiene un impacto clínico decisivo. Sin embargo, el desarrollo de fármacos contra el cáncer, incluidas las inmunoterapias oncológicas, se juzga en gran medida por su capacidad para provocar la reducción del tumor. El efecto sobre la metástasis se ha descuidado en gran medida, ya que ha resultado difícil de abordar. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas y agentes dirigidos contra la metástasis.
Utilizando una cepa atenuada de Salmonella Typhimurium YB1 desarrollada en el laboratorio, se descubrió que la Salmonella atenuada suprimía fuertemente la metástasis del cáncer, independientemente del tipo de cáncer y de los antecedentes genéticos, al inducir una fuerte respuesta inmunitaria antimetastásica. Se utilizaron ratones mutantes y la depleción celular mediada por anticuerpos para determinar los requisitos genéticos y celulares del huésped para la supresión bacteriana de la metástasis de las células cancerosas [1]. El estudio ha demostrado que la supresión de la metástasis del cáncer por la Salmonella atenuada sólo requiere la respuesta inmunitaria innata. Entre las numerosas citocinas inducidas, el IFN-γ ha sido identificado como un factor indispensable para la inhibición de la metástasis del cáncer. El análisis de agotamiento celular mediado por CyTOF y anticuerpos de las respuestas inmunitarias innatas tras el tratamiento con Salmonella reveló que las células NK son el factor más importante implicado en la supresión de la metástasis inducida por Salmonella. Se demostró que el IFN-γ era producido principalmente por las células NK durante la infección temprana por Salmonella y que, a su vez, el IFN-γ promovía la acumulación, la activación y la citotoxicidad de las células NK. Las células NK dependientes de IFN-γ eliminaron directamente las células cancerosas recién acumuladas en el pulmón para bloquear la cascada de metástasis del cáncer en respuesta al tratamiento con Salmonella.
Análisis de sangre para la detección precoz del cáncer
El uso de una plataforma de biopsia líquida rápida que pueda ayudar a los médicos a diagnosticar distintos tipos de cáncer -sobre todo en pacientes que desarrollan cánceres que no son objeto de los actuales programas de cribado- supondría un cambio de paradigma en el diagnóstico del cáncer. Las biopsias líquidas actuales se centran en biomarcadores únicos derivados del tumor, como el ADN tumoral circulante (ctADN), lo que limita la sensibilidad de la prueba, especialmente en los cánceres en fase inicial que no segregan suficiente material genético. La biopsia líquida del cáncer Dxcover® ya ha sido probada en cuanto a su capacidad para predecir tipos individuales de cáncer en clasificaciones específicas de órganos: Cáncer de cerebro, mama, colorrectal, riñón, pulmón, ovario, páncreas y próstata [2]. La prueba utiliza la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier
(FTIR) para crear perfiles espectrales de muestras de suero y algoritmos de aprendizaje automático para predecir el estado de la enfermedad. Además, se realizó otra evaluación exploratoria de la capacidad para distinguir la firma de uno de los ocho tipos de cáncer de las muestras de pacientes sin cáncer. Se evaluó el rendimiento de la prueba cuando las muestras de cáncer se agruparon para imitar a pacientes con síntomas inespecíficos en los que el lugar del cáncer era incierto. Además, se investigaron métodos no generativos de aumento de datos para mejorar el rendimiento del aprendizaje automático.
Se calcularon los valores del área bajo la curva receiver operating characteristic (AUROC) para ocho tipos de cáncer y controles sintomáticos sin cáncer: La mayoría de los clasificadores alcanzaron valores de AUROC superiores a 0,85. La clasificación cáncer frente a no cáncer asintomático detectó el 64% de los cánceres en estadio I con una especificidad del 99% (sensibilidad global del 57%). Con una mayor sensibilidad, este modelo identificó el 99% de los cánceres en estadio I (con una especificidad del 59%). Para el conjunto de datos de cáncer colorrectal, el aumento de datos con un WGAN condujo a un aumento del AUROC de 0,91 a 0,96, lo que demuestra el impacto del aumento de datos en el rendimiento del aprendizaje profundo. Los científicos concluyen que este análisis espectroscópico de la sangre puede detectar eficazmente el cáncer en una fase temprana y podría facilitar el necesario diagnóstico precoz.
Bloqueo combinado para el cáncer de pulmón
Aunque los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 representan un gran avance en la terapia del CPNM, la eficacia de este tratamiento depende en gran medida de la expresión de PD-L1 del tumor. Ya se ha informado del papel de Id1 en el adenocarcinoma de pulmón y de la eficacia del bloqueo combinado de PD-1 e Id1 mediante el silenciamiento del ARN en modelos de ratón LUAD con mutación de KRAS. El trametinib, un inhibidor oral de MEK1/2, actúa corriente abajo de KRAS. Ahora se ha investigado el trametinib en un estudio como inhibidor farmacológico de Id1 que puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia a través de la sobreexpresión de PD-L1 [3]. Para analizar si la inhibición de MEK1/2 reduce la expresión de Id1, se realizaron experimentos in vitro e in vivo en células de CPNM y en modelos de ratón. Se realizó un análisis RNAseq para dilucidar las vías de señalización implicadas en la inhibición de Id1. La apoptosis y la expresión de PD-L1 se midieron mediante citometría de flujo. Se investigó la sinergia de la combinación anti-PD1 de trametinib en modelos de LUAD con mutación KRAS.
Los experimentos con células NSCLC mutadas por KRAS y modelos de ratón mostraron una inhibición de Id1 tras el bloqueo de MEK1/2. El bloqueo de la actividad del proteasoma con MG-132 restableció los niveles de Id1. Las células resistentes al trametinib (TR) no mostraron inhibición de Id1 y el silenciamiento de Id1 restauró la sensibilidad al trametinib en células TR de CPNM humano y murino. Los análisis de citometría de flujo mostraron un aumento de la expresión de PD-L1 en las líneas celulares de CPNM tras la administración de trametinib. Por el contrario, las células con sobreexpresión de Id1 no mostraron ninguna regulación al alza de PD-L1 tras el trametinib. Los experimentos in vivo confirmaron una eficacia terapéutica sinérgica de la combinación de trametinib y anti-PD-1, que redujo el crecimiento tumoral y aumentó el tiempo de supervivencia de los ratones en comparación con el trametinib o la inmunoterapia por separado. Además, el análisis de la población inmunitaria mostró un aumento significativo de las células T CD8+ y una reducción de las células Treg en los tumores de los ratones tratados con la combinación.
Toxicidad relacionada con el tratamiento en la CU
El enfortumab vedotin (EV) está aprobado para pacientes con carcinoma urotelial avanzado (CUa), pero la duración del tratamiento suele estar limitada por la toxicidad. Por lo tanto, se investigaron las características de los pacientes y los biomarcadores asociados a los acontecimientos adversos relacionados con la EV (EA EV) [4]. UNITE es un estudio retrospectivo multicéntrico de pacientes con aUC tratados con EV. Se analizaron los pacientes tratados únicamente con EV y de los que se disponía de datos de EA y NGS (secuenciación de nueva generación). Los EA-VE se evaluaron de acuerdo con la norma CTCAE v5.0. Para los análisis univariantes (UVA), se utilizaron las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon y chi-cuadrado para investigar las asociaciones entre las características clínicas o los cambios genéticos somáticos. Mediante modelos de regresión de Cox, los AG se evaluaron individualmente en modelos de análisis multivariante (MVA) separados, teniendo en cuenta los factores clínicos relevantes.
De 607 pacientes, 275 tenían EA EV y datos NGS. La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial hasta la aparición de la EV fue de 86 semanas, y la mediana del tiempo transcurrido desde la aparición de la EV hasta la aparición de la RAS fue de 4 semanas. Los RAS más comunes de todos los grados fueron neuropatía (46%), toxicidad cutánea (41%), fatiga (25%), toxicidad GI (22%), citopenias (14%), anorexia (11%). En la UVA, la diabetes (DM), la neuropatía previa, el HgB más alto y la albúmina al inicio de la EV se asociaron con la neuropatía. La hiperglucemia se asoció a un mayor IMC, DM, menor NLR y sexo masculino. Estos resultados generadores de hipótesis sugieren un papel limitado de los AG somáticos en la predicción de los EA de las VE y justifican una mayor investigación de los factores relacionados con el huésped y el tumor que subyacen a la toxicidad de las VE.
Factor pronóstico del cáncer de páncreas
La sarcopenia y la miosteatosis se asocian a un mal pronóstico. El medidor de miosteatosis por albúmina (AMG) es una novedosa medida integrada que se ha propuesto para evaluar la miosteatosis junto con los niveles séricos de albúmina como sustituto de la inflamación sistémica. El objetivo de un estudio era investigar el valor pronóstico de la AMG en pacientes con cáncer de páncreas avanzado (CPA) [5]. Se analizaron los pacientes con APC tratados con quimioterapia. El índice del músculo esquelético (IME) y la radiodensidad del músculo esquelético (DME) se calcularon mediante tomografía computarizada a nivel de la L3. El AMG se definió como DME × albúmina y se expresó en unidad arbitraria (UA). Los pacientes se dividieron en dos grupos en función del valor de corte de AMG específico para cada sexo. Se incluyó a un total de 196 pacientes. En el momento de la presentación, el 79% de los pacientes presentaban enfermedad metastásica y el 21% enfermedad localmente avanzada. Para el valor AMG, se definieron como valores de corte 142,86 UA para los hombres y 114,15 UA para las mujeres. Los pacientes con AMG baja tuvieron una SG significativamente peor que los pacientes del grupo de AMG alta. En los análisis multivariables, los valores más bajos de AMG, una puntuación de rendimiento ECOG más alta y la enfermedad metastásica se asociaron a una peor SG. Este estudio indica un alto valor pronóstico de la AMG en pacientes con CCA que reciben quimioterapia de primera línea.
Literatura:
- Huang J: Engineered salmonella blocks cancer metastasis by activating NK cells in an IFN-γ-dependent manner. E-Poster 7P. ESMO congress 2023.
- Baker MJ, et al.: A spectroscopic liquid biopsy for the earlier detection of multiple cancer types. E-Poster 1216P. ESMO congress 2023.
- Puyalto A, et al.: Trametinib and PD-1 combined blockade impairs tumor growth and improves survival of KRAS-mutant lung cancer through Id1 downregulation. E-Poster 2324P. ESMO congress 2023.
- Nizam A, et al.: Biomarkers of treatment (Tx)-related toxicity in advanced urothelial carcinoma (aUC) pts treated with enfortumab vedotin (EV): Analysis of UNITE study. E-Poster 2394P. ESMO congress 2023.
- Dizdar O, et al.: Albumin-myosteatosis gauge as a prognostic factor in patients with advanced pancreatic cancer undergoing first-line chemotherapy. E-Poster 1608P. ESMO congress 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023: 11(6): 22–23
