¿Necesita terapia o es clínicamente irrelevante?

Las embolias pulmonares (EP) se agrupan junto con las trombosis venosas profundas como tromboembolias venosas. Mientras que hace 50 años, debido a las limitadas posibilidades diagnósticas, el diagnóstico sólo solía hacerse post mortem o con hallazgos clínicos claros como disnea, dolor torácico o shock obstructivo, el espectro de la enfermedad del LE ha cambiado en las últimas décadas. Gracias a la rápida disponibilidad de pruebas diagnósticas sensibles, incluso el LE oligosintomático con molestias inespecíficas o hallazgos incidentales asintomáticos puede diagnosticarse, y no sólo pueden visualizarse émbolos en las partes centrales de la vasculatura pulmonar, sino también cavidades con medio de contraste en las pequeñas arterias pulmonares subsegmentarias -el llamado LE subsegmentario-. (Fig. 1). En los últimos años se ha cuestionado cada vez más la importancia clínica de los LE subsegmentarios y, en consecuencia, se ha puesto en tela de juicio el paradigma común de que todos los LE requieren tratamiento anticoagulante. A continuación, discutimos la relevancia clínica del LE subsegmentario y resumimos las pruebas actuales sobre la terapia.

¿Sobrediagnóstico de embolias pulmonares clínicamente irrelevantes?

La introducción de la angiografía por TC multidetector (ATC) a finales de la década de 1990 revolucionó el diagnóstico del LE y desplazó gradualmente a otros procedimientos diagnósticos. La mayor resolución de la ATC multidetector en comparación con la gammagrafía de ventilación/perfusión o la ATC de detector único permite una mejor visualización de los vasos pulmonares pequeños, como las arterias pulmonares subsegmentarias, lo que aumenta la sensibilidad para el diagnóstico del LE. Con la creciente disponibilidad de equipos de TC y la proliferación de exámenes de ATC multidetector, se produjo un aumento relevante de los diagnósticos de LE: en EE.UU., la incidencia de LE aumentó un 80% en los 8 años siguientes a la introducción de la ATC multidetector. Por el contrario, la mortalidad disminuyó ligeramente en un 3% durante el mismo periodo, sin que se produjera ningún cambio en la prevalencia de los factores de riesgo ni ninguna mejora relevante en el tratamiento de la LE. Al mismo tiempo, sin embargo, también se produjo un aumento del 70% de las complicaciones asociadas a la anticoagulación, como hemorragias gastrointestinales e intracraneales o trombocitopenias secundarias. La gran estabilidad de la mortalidad con un aumento relevante de los diagnósticos de LE es indicativa de un sobrediagnóstico de LE clínicamente irrelevantes. Una explicación de ello es el mayor diagnóstico de émbolos pequeños como el LE subsegmentario mediante los métodos de diagnóstico más sensibles. Una revisión sistemática demostró que el porcentaje de LE subsegmentario con la ATC multidetector se duplicaba en comparación con la antigua ATC de detector único (9,4% frente a 4,7%). Mientras que con las ATC multidetector de 4 líneas las subsegmentarias representaban el 7,1% de todas las LE, con las ATC multidetector de 64 líneas ya eran el 15%. Estos resultados apoyan la hipótesis de que los avances tecnológicos en las técnicas de diagnóstico por imagen son responsables del mayor número de LE subsegmentarios diagnosticados y han contribuido al aumento observado en la incidencia de LE. Es probable que los LE subsegmentarios sean aún más frecuentes a medida que mejore la resolución de los nuevos escáneres de TC.

Retos en el diagnóstico de la embolia pulmonar subsegmentaria

El diagnóstico correcto del LE subsegmentario es difícil y la distinción entre el LE subsegmentario verdadero y el artefacto no siempre está clara. Así lo ilustra un estudio que investigó la concordancia entre radiólogos a la hora de diagnosticar el LE en función de su localización. En contraste con la elevada concordancia entre radiólogos en el diagnóstico del LE proximal (kappa=0,83), fue escasa para el LE subsegmentario (kappa=0,23). En otro estudio, los LE subsegmentarios diagnosticados mediante ATC se compararon con un patrón de referencia de múltiples modalidades de examen: el valor predictivo positivo de la ATC para el diagnóstico de embolia en las arterias pulmonares subsegmentarias fue sólo del 25%. Alrededor del 10-15% de los LE subsegmentarios diagnosticados se interpretan como falsos positivos en una segunda evaluación. Mientras que un estudio publicado recientemente llegó a mostrar una tasa de falsos positivos superior al 50%, el 8% de los hallazgos de ATC supuestamente negativos eran LE subsegmentarios pasados por alto (hallazgos falsos negativos). Estos hallazgos subrayan la importancia de una buena calidad de imagen para la correcta interpretación de los hallazgos de la ATC, ya que un contraste subóptimo, los artefactos respiratorios, la obesidad o los tapones mucosos pueden influir negativamente en la calidad de la imagen y, por tanto, dar lugar a hallazgos incorrectos y a un sobrediagnóstico de LE subsegmentario. Un diagnóstico falso positivo de LE no sólo da lugar a una terapia anticoagulante innecesaria, a menudo de por vida, con los efectos secundarios conocidos, sino que también puede tener otros efectos negativos como estrés emocional o exámenes de seguimiento innecesarios.

Existen pruebas de que la sensibilidad de los dímeros D es menor en el LE subsegmentario en comparación con el LE más proximal. En un estudio diagnóstico, entre los pacientes con baja probabilidad clínica preprueba y dímeros D <1000 µg/l a los que se confirmó LE, 10 de 11 estaban en localización subsegmentaria. Utilizando el algoritmo YEARS para el diagnóstico de LE, en el que un dímero D superior a 1.000 µg/l es el umbral para realizar la ATC con una probabilidad clínica previa baja basada en 3 variables, se diagnostican menos LE subsegmentarios que con un algoritmo basado en el punto de corte habitual del dímero D de 500 µg/l. El uso de umbrales de dímero D ajustados a la edad también conduce a una reducción del diagnóstico de LE subsegmentario.

¿La circulación pulmonar como filtro fisiológico?

Algunos expertos han planteado la hipótesis de que la circulación pulmonar, como filtro fisiológico, tiene la misión de impedir que los pequeños coágulos entren en la circulación arterial. Según esta hipótesis, los pequeños LE como los de las arterias pulmonares subsegmentarias también podrían producirse en individuos sanos como resultado de esta función fisiológica de filtrado. En un estudio de voluntarios sanos, el 16% presentaba defectos de perfusión en la gammagrafía pulmonar. Las observaciones angiográficas más antiguas sobre el curso natural del LE muestran que incluso los émbolos de mayor tamaño pueden reabsorberse espontáneamente por procesos fibrinolíticos endógenos en cuestión de semanas.

Terapia anticoagulante: beneficios y riesgos

Teniendo en cuenta las pruebas de sobrediagnóstico del LE, el riesgo de falsos positivos y la incierta relevancia clínica del LE subsegmentario, no está claro si todos los LE -incluidos los subsegmentarios- requieren terapia. El tratamiento estándar habitual para la tromboembolia venosa es la anticoagulación durante al menos 3 meses. Aunque esta terapia es muy eficaz para reducir el riesgo de recurrencia tromboembólica en un 80-90%, también aumenta el riesgo de hemorragia. El riesgo anual de hemorragia grave oscila entre el 1 y el 5% en función de las características del paciente. La hemorragia grave se asocia a una mortalidad de alrededor del 11% y, en particular, la hemorragia intracraneal, que representa alrededor del 10% de las hemorragias graves, conlleva una morbilidad relevante con una discapacidad potencial de por vida. Las hemorragias leves se producen en casi la mitad de los pacientes en tratamiento anticoagulante y no sólo son una causa de estrés y reducción de la calidad de vida, sino también una carga para el sistema sanitario debido al aumento de las visitas, las intervenciones médicas y los costes adicionales.

Debido a los efectos de las complicaciones hemorrágicas, siempre deben sopesarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de la terapia anticoagulante, lo que es especialmente cierto en el caso de las tromboembolias de relevancia clínica incierta. Utilizando el ejemplo de la trombosis venosa profunda distal aislada, podría demostrarse que no todos los pacientes con tromboembolismo venoso pequeño requieren tratamiento anticoagulante. En >90% de las trombosis distales aisladas de las venas de la pierna, sin tratamiento, no se produce ni extensión a los segmentos venosos más proximales en el sentido de trombosis proximal de las venas de la pierna ni otras complicaciones. En un ensayo aleatorio controlado con placebo en pacientes de bajo riesgo con trombosis venosa distal sintomática aislada en la pierna, el tratamiento anticoagulante no fue superior al placebo para prevenir la tromboembolia venosa, pero sí aumentó significativamente el riesgo de hemorragia.

En los últimos años, la relación riesgo-beneficio del tratamiento anticoagulante también se ha cuestionado cada vez más en pacientes con LE subsegmentario, ya que pequeños estudios observacionales han descrito cursos sin complicaciones en pacientes con LE subsegmentario incluso sin anticoagulación.

Evolución clínica en el LE subsegmentario con y sin anticoagulación

Si el pronóstico difiere para el LE subsegmentario o más proximal es algo controvertido en la literatura. Los datos de estudios prospectivos mostraron un riesgo similar de recurrencia tromboembólica, mortalidad y hemorragia en pacientes anticoagulados no seleccionados, independientemente de la localización anatómica del LE. Aunque estos estudios no sugieren diferencias en el resultado clínico en los pacientes tratados con LE subsegmentario o más proximal, no responden a la pregunta de si el pronóstico difiere en el LE subsegmentario con o sin terapia anticoagulante. Además, estos estudios no buscaron sistemáticamente la trombosis venosa profunda; como la trombosis venosa profunda no diagnosticada puede aumentar el riesgo de recurrencia tromboembólica, no proporcionan datos pronósticos sólidos para el LE subsegmentario aislado (sin trombosis venosa concomitante en la pierna).

Los LE subsegmentarios pasan desapercibidos en muchos casos por determinados procedimientos diagnósticos sin que se produzcan efectos adversos (¡sin tratar!). En un ensayo aleatorizado, los pacientes con sospecha de LE fueron evaluados mediante ATC multidetector, ATC monodetector o gammagrafía de ventilación/perfusión. Aunque se diagnosticaron y, por tanto, se trataron más LE con la ATC multidetector en comparación con las otras dos modalidades, no hubo diferencias en el riesgo de recurrencia de tromboembolismo al cabo de 3 meses en los pacientes no tratados de los 3 grupos. Así pues, los LE adicionales diagnosticados mediante ATC multidetector fueron clínicamente insignificantes. Esta observación proporciona pruebas indirectas de que no todos los LE pequeños y subsegmentarios son clínicamente relevantes y requieren un tratamiento anticoagulante. Por ejemplo, las directrices de 2018 de la Sociedad Americana de Hematología prefieren la gammagrafía planar de ventilación/perfusión a la ATC para el diagnóstico del LE en determinadas situaciones, ya que esta última no sólo se asocia a una mayor exposición a la radiación, sino que también conduce a más diagnósticos de LE subsegmentario con una significación clínica poco clara.

Varios estudios observacionales pequeños, en su mayoría retrospectivos, han comparado la evolución clínica con y sin anticoagulación en pacientes con LE subsegmentario. Recientemente, 14 de estos estudios se resumieron en una revisión sistemática y un metaanálisis. En 715 pacientes con LE subsegmentario, no hubo diferencias significativas en la recurrencia tromboembólica ni en la mortalidad con o sin anticoagulación (tabla 1) . Estos resultados sugieren que los pacientes con LE subsegmentario tienen un pronóstico similar a los que reciben tratamiento, incluso sin terapia anticoagulante. Sin embargo, los estudios incluidos tienen limitaciones metodológicas relevantes (tamaño de la muestra pequeño, diseño del estudio mayoritariamente retrospectivo), las poblaciones de los estudios incluidos eran muy heterogéneas y los criterios para la decisión de tratamiento eran en su mayoría desconocidos, por lo que los grupos de pacientes con y sin anticoagulación son difícilmente comparables. Actualmente no existen datos de ensayos aleatorios sobre la seguridad de una estrategia terapéutica sin anticoagulación.

El riesgo de hemorragia asociado a la anticoagulación merece especial atención dada la cuestionable relevancia del LE subsegmentario. El riesgo de hemorragia relevante es muy variable en los pacientes anticoagulados con LE subsegmentario y se ha informado de que oscila entre el 1,7% y el 34%, dependiendo de las características del paciente y de la definición de hemorragia.

Tratamiento de pacientes con embolia pulmonar subsegmentaria: ¿qué dicen las directrices?

Basándose en las limitadas pruebas disponibles en la actualidad, varias sociedades profesionales y grupos de expertos han publicado en los últimos años recomendaciones para el tratamiento de pacientes con LE subsegmentario. Las directrices del American College of Chest Physicians (ACCP) sugieren el seguimiento clínico sin terapia anticoagulante en pacientes seleccionados de bajo riesgo con LE subsegmentario si se excluye la trombosis venosa profunda coexistente (recomendación débil con evidencia profunda). Si se utiliza la ultrasonografía de compresión para evaluar únicamente las venas proximales de la pierna en busca de la presencia de trombosis venosa profunda, son necesarias una o más ultrasonografías de recorrido para excluir la trombosis de propagación proximal. En pacientes de alto riesgo (definidos como aquellos sin factores de riesgo reversibles, pacientes inmóviles u hospitalizados, o aquellos con cáncer activo o reservas cardiopulmonares insuficientes), debe preferirse la terapia anticoagulante. Se aconseja incluir el riesgo de hemorragia en la decisión del tratamiento. Del mismo modo, el Colegio Americano de Médicos de Urgencias recomienda una estrategia de tratamiento individualizada basada en el perfil de riesgo del paciente. La Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomienda que el diagnóstico de LE subsegmentario sea confirmado por un radiólogo torácico experimentado. En pacientes ambulatorios sin cáncer y sin trombosis venosa concomitante en las piernas, se recomienda una estrategia de seguimiento clínico sin anticoagulación si sólo hay un LE subsegmentario único, mientras que en todos los demás (incluidos los pacientes con múltiples LE subsegmentarios) se sugiere la anticoagulación. No hay pruebas que justifiquen estas diferentes recomendaciones de tratamiento en función del número de LE subsegmentarios, y esta distinción no se hace en otras directrices y recomendaciones de expertos.

A pesar de estas recomendaciones de las directrices, la mayoría de los pacientes con LE subsegmentario aislado son anticoagulados en la actualidad, y la duración de la terapia no difiere de la de los pacientes con LE localizado proximal. Una posible razón de ello es la escasa evidencia de una estrategia de tratamiento sin anticoagulación: hasta la fecha, faltan datos de estudios prospectivos o aleatorizados suficientemente amplios y de alta calidad.

Outlook

Un ensayo internacional prospectivo de gestión en curso está investigando una estrategia de tratamiento sin anticoagulación en pacientes de bajo riesgo con LE subsegmentario en los que se ha descartado una trombosis venosa profunda proximal mediante ecografía de compresión seriada (ClinicalTrials.gov NCT01455818). En Suiza se ha iniciado recientemente el ensayo SAFE-SSPE, un ensayo aleatorizado de no inferioridad en el que pacientes de bajo riesgo con LE subsegmentario aislado (es decir, sin trombosis venosa profunda) son asignados aleatoriamente a terapia anticoagulante o placebo -(ClinicalTrials.gov NCT04263038). Los dos grupos de tratamiento serán controlados clínicamente durante 90 días y comparados en términos de riesgo de recurrencia tromboembólica, hemorragia, mortalidad, calidad de vida y criterios de valoración económicos. El estudio proporcionará información sobre si puede evitarse el tratamiento innecesario con anticoagulantes en pacientes seleccionados con LE, reduciendo así el riesgo de hemorragia. Si una estrategia de tratamiento sin anticoagulación demuestra ser segura, el estudio podría iniciar un alejamiento del paradigma actual de terapia anticoagulante para todas las LE.

Hasta que se disponga de resultados de estudios sólidos sobre la terapia óptima para los pacientes con LE subsegmentario, es importante evitar el sobrediagnóstico y el sobretratamiento. Las investigaciones innecesarias de ATC pueden evitarse utilizando algoritmos de diagnóstico validados con determinación de la probabilidad clínica previa a la prueba y pruebas de dímero D. En el caso de las pruebas de dímero D de alta sensibilidad, los valores de corte ajustados a la edad, que han demostrado ser seguros en ensayos aleatorizados, pueden contribuir aún más a la reducción de los TAC, lo que a su vez conlleva una reducción de la prevalencia del LE subsegmentario. Lo mismo puede decirse del algoritmo YEARS mencionado anteriormente, que es más fácil de utilizar y, por lo tanto, también puede mejorar la adherencia al procedimiento de diagnóstico correcto cuando se sospecha de LE. Otra forma de reducir el sobrediagnóstico es utilizar el algoritmo PERC basado en 8 criterios clínicos en pacientes con baja sospecha clínica de LE. Si ninguno de los 8 criterios es positivo, pueden omitirse otros diagnósticos en esta población de bajo riesgo sin que se pierdan LE relevantes, como ha demostrado un estudio aleatorizado publicado recientemente. Debido a las dificultades para diagnosticar el LE subsegmentario explicadas anteriormente, el diagnóstico debe ser confirmado por un segundo radiólogo experimentado antes de tomar una decisión sobre el tratamiento: ¡no todas las sospechas de LE subsegmentario son auténticas! La dificultad diagnóstica del LE subsegmentario se ha abordado recientemente con la publicación de criterios radiológicos que deben tenerse en cuenta a la hora de realizar un diagnóstico mediante ATC. Según la Sociedad Americana de Hemtología, la gammagrafía planar de ventilación/perfusión también debe preferirse a la ATC como modalidad diagnóstica de elección en pacientes con probabilidad pretest baja o moderada y alta probabilidad de hallazgo concluyente, entre otras razones, para reducir el riesgo de diagnóstico de LE subsegmentario. Si se confirma un LE subsegmentario, puede evaluarse una estrategia terapéutica sin anticoagulación en pacientes seleccionados con una recurrencia profunda y riesgo de complicaciones tras la exclusión de la trombosis venosa profunda, especialmente teniendo en cuenta las preferencias del paciente y el riesgo de hemorragia. (Fig. 2). Para ello es necesario realizar una ultrasonografía de compresión de las venas de la pierna de ambos lados, aunque se desconoce la estrategia óptima (ultrasonografía de compresión única de la totalidad de las venas proximales y distales de la pierna frente a ultrasonografía de compresión en serie de las venas proximales de la pierna únicamente).

En resumen, la importancia clínica del LE subsegmentario no está clara y es controvertida debido a la escasa base de pruebas sobre la terapia óptima. Dado el beneficio incierto del tratamiento anticoagulante en pacientes con LE subsegmentario y bajo riesgo de recurrencia y complicaciones, los resultados de ensayos prospectivos y aleatorizados de alta calidad serán de especial importancia para evitar complicaciones hemorrágicas potencialmente innecesarias asociadas a la anticoagulación y para ayudar a mejorar la calidad de la atención.

Mensajes para llevarse a casa

Con el aumento de las exploraciones con TC y los avances técnicos, la incidencia de las embolias pulmonares subsegmentarias (EP) aumentó con los años; en la actualidad representan alrededor del 15% de todas las EP.
La importancia clínica del LE subsegmentario aislado no está clara.
La estrategia de tratamiento óptima para el LE subsegmentario aislado (sin trombosis venosa profunda concomitante) es controvertida debido a la insuficiencia de pruebas.
Las directrices actuales sugieren una estrategia de tratamiento sin anticoagulación en pacientes con LE subsegmentario, siempre que se excluya la trombosis venosa profunda concurrente y exista un riesgo profundo de recurrencia y complicaciones.

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