El Cardiology Update, que tradicionalmente se celebra cada dos años en Davos, se ha convertido en uno de los congresos europeos de cardiología más importantes. Los temas de este año incluyeron el papel de la inflamación en la aterosclerosis y la presentación del estudio HOPE-3 sobre el efecto de la reducción de la presión arterial y/o los lípidos en la prevención primaria.
La primera sesión del congreso, celebrada a primera hora de la mañana del domingo, se dedicó íntegramente al tema de la aterosclerosis. Prof. Peter Libby, MD (Boston/
EE.UU.) inauguró el acto con su presentación sobre el papel de la inflamación en la aterosclerosis. “El hecho de que la inflamación desempeñe un papel importante en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis no es nada nuevo”, explicó a modo de introducción. Sin embargo, mucho más decisiva en este contexto es la cuestión de si el curso de una enfermedad cardiovascular puede mejorarse con una terapia antiinflamatoria dirigida. “Existen básicamente cientos de objetivos potenciales para una terapia de este tipo”, continuó. A continuación, se centra en la interleucina 1 (IL-1).
El papel de la interleucina 1
El papel de la IL-1 en la aterosclerosis se ha investigado durante muchos años. Ya en 1986, el profesor Libby y sus colegas pudieron demostrar que las células endoteliales producen IL-1 cuando se las estimula con una endotoxina bacteriana o con el factor de necrosis tumoral humano recombinante [1]. “Poco después, descubrimos que la interleucina 1 puede inducir su propia expresión genética. Esto significa que se trata de un circuito de amplificación incorporado”, explicó. Otro ciclo de amplificación proinflamatoria es la producción de IL-6 inducida por la IL-1. “La interleucina 6 provoca un cambio en la síntesis de proteínas en el hígado, de modo que se producen más proteínas que desempeñan un papel en las reacciones de defensa del propio organismo, incluida la trombosis. Se trata, en particular, del fibrinógeno y del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, un importante bloqueador de nuestra fibrinólisis endógena”.
Como explicó el Prof. Libby, la síntesis de la interleucina-1-beta en particular, una de las tres proteínas pertenecientes a la familia del gen de la interleucina-1, está estrechamente regulada. “La interleucina-1-beta se sintetiza como precursor inactivo y es activada por la enzima caspasa 1, también llamada enzima convertidora de la interleucina-1-beta”. La propia caspasa 1 es activada por un complejo proteico situado en el interior de la célula, el inflamasoma. “Varios factores son capaces de estimular el inflamasoma. Estos incluyen no sólo patógenos como virus o bacterias, sino también factores endógenos como los cristales de colesterol”, explicó el profesor Libby. Debido a su papel en la generación de interleucina-1-beta a partir del precursor inactivo, el inflamasoma también representa una diana terapéutica potencial. Un trabajo publicado recientemente demostró que la inhibición selectiva del inflamasoma NLRP3 conducía a una reducción del tamaño del infarto de miocardio y preservaba la función cardiaca en modelos animales [2].
Influencia terapéutica de la IL-1-beta
El Prof. Libby pasó a hablar de las posibilidades de influir directamente en la IL-1-beta de forma terapéutica. Una opción es el anticuerpo selectivo anti-interleucina-1-beta canakinumab. Hasta ahora, el canakinumab ha sido aprobado para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina y la artritis idiopática juvenil sistémica [3]. Ridker et al. han investigado el anticuerpo en un ensayo aleatorizado de fase IIb controlado con placebo en 556 pacientes con diabetes mellitus bien controlada y alto riesgo cardiovascular [4]. “El canakinumab produjo una reducción dependiente de la dosis de la interleucina-6, la hsCRP y el fibrinógeno”, afirmó el ponente. Basándose en estos resultados, se inició el estudio CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study), un estudio de fase III de más de 10 000 pacientes con cardiopatía coronaria postinfarto estable y aún en situación de alto riesgo a pesar de la prevención secundaria [5]. “Por un lado, este estudio nos ofrece la oportunidad de probar la hipótesis de la inflamación de la aterosclerosis. Por otro lado, nos proporcionará potencialmente una nueva opción terapéutica para ayudar a abordar el riesgo residual en la prevención secundaria”, concluyó su intervención el Prof. Libby.
Reducción de la presión arterial y/o de los lípidos en prevención primaria
En la sesión sobre hipertensión, el Prof. Salim Yusuf MD (Hamilton/CAN) presentó los resultados del estudio HOPE-3 [6-8]. Incluyó a 12 705 pacientes de 21 países con riesgo cardiovascular intermedio (definido como un riesgo anual de sufrir un acontecimiento cardiovascular grave de aproximadamente el 1%) y sin enfermedad cardiovascular, y comparó en un diseño factorial 2×2 un régimen hipotensor (candesartán 16 mg más hidroclorotiazida 12,5 mg), una disminución del lidip (rosuvastatina 10 mg) y el tratamiento combinado con placebo. “Todos los participantes recibieron además asesoramiento sobre el estilo de vida y otros medicamentos según fuera necesario”, explicó el Prof. Yusuf. También subrayó que había sido una preocupación central incluir a pacientes de diferentes etnias en el estudio (Tab. 1).
Por último, tras una mediana de seguimiento de 5,6 años, no se observó una menor tasa de acontecimientos cardiovasculares graves (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, reanimación tras parada cardiaca, revascularización, insuficiencia cardiaca) en el brazo del estudio con tratamiento antihipertensivo en comparación con el placebo [6]. “Un análisis de subgrupos por terciles de presión arterial demostró que el candesartán más hidroclorotiazida daba lugar a una tasa significativamente menor de acontecimientos cardiovasculares graves sólo en los pacientes del tercil superior, es decir, con una presión arterial sistólica superior a 143,5 mmHg”, añadió el profesor Yusuf. La seguridad del tratamiento fue extremadamente buena. Sin embargo, hubo significativamente más mareos en el grupo con terapia activa, pero ningún síncope ni problemas como insuficiencia renal aguda. Y ello sin que en el estudio se llevara a cabo ninguna titulación de dosis ni exámenes rutinarios de control.
La reducción de lípidos con rosuvastatina conllevó un riesgo significativamente menor de sufrir un acontecimiento cardiovascular en comparación con el placebo [7]. “Con el tiempo, apenas hubo efecto en los primeros uno o dos años. Sin embargo, el riesgo disminuyó después, sobre todo a partir del tercer año”, afirma el Prof. Yusuf. Además, todos los subgrupos se beneficiaron, independientemente de los niveles basales de LDL-C, la presión arterial o el origen étnico. En cuanto a la tolerabilidad, los síntomas musculares y la cirugía de cataratas se produjeron con una frecuencia significativamente mayor con la rosuvastatina.
Por último, la combinación de la reducción de la presión arterial y de los lípidos también condujo a una tasa significativamente menor de episodios cardiovasculares [8]. “El riesgo de enfermedad coronaria se estabilizó al cabo de unos tres años. ¿Significa esto que al cabo de cierto tiempo podemos suprimir por completo la progresión de la enfermedad? No lo sabía, esto tendría que investigarse con más detalle en otros estudios.
Por último, el profesor Yusuf resumió los puntos principales del estudio HOPE-3: “Hemos descubierto que las estatinas benefician a todos los pacientes con un riesgo intermedio, mientras que el tratamiento antihipertensivo sólo beneficia a los que tienen la tensión alta o un riesgo elevado. En términos de reducción del riesgo, la terapia combinada obtuvo el mejor resultado en los pacientes del tercil superior de presión arterial, con un 40%. En los pacientes de los otros dos terciles, la estatina sola dio el mejor resultado, con una reducción del riesgo del 30%.” En conclusión, el Prof. Yusuf declaró: “La estrategia utilizada en HOPE-3 -sin ajuste de dosis ni controles periódicos- es increíblemente sencilla, segura y rentable, por lo que resulta muy adecuada para la práctica diaria.”
Literatura:
- Libby P, et al: La endotoxina y el factor de necrosis tumoral inducen la expresión del gen de la interleucina-1 en las células endoteliales vasculares humanas adultas. Am J Pathol 1986; 124: 179-85.
- van Hout GP, et al: El inhibidor selectivo del inflamasoma NLRP3 MCC950 reduce el tamaño del infarto y preserva la función cardiaca en un modelo porcino de infarto de miocardio. Eur Heart J. 2016 Jul 17. pii: ehw247. [Epub ahead of print]
- Información técnica Ilaris® (canakinumab). Estado de la información: julio de 2014. www.swissmedicinfo.ch
- Ridker PM, et al: Efectos de la inhibición de la interleucina-1β con canakinumab sobre la hemoglobina A1c, los lípidos, la proteína C reactiva, la interleucina-6 y el fibrinógeno: un ensayo de fase IIb aleatorizado y controlado con placebo. Circulación. 2012; 126: 2739-48.
- Ridker PM, et al: La inhibición de la interleucina-1β y la prevención de los acontecimientos cardiovasculares recurrentes: justificación y diseño del Estudio de Resultados de la Trombosis Antiinflamatoria con Canakinumab (CANTOS). Am Heart J 2011; 162: 597-605.
- Lonn EM, et al: Reducción de la presión arterial en personas de riesgo intermedio sin enfermedad cardiovascular. N Engl J Med. 2016; 374(21): 2009-20.
- Yusuf S, et al: Reducción del colesterol en personas de riesgo intermedio sin enfermedad cardiovascular. N Engl J Med. 2016; 374: 2021-31.
- Yusuf S, et al: Reducción de la presión arterial y el colesterol en personas sin enfermedad cardiovascular. N Engl J Med. 2016; 374: 2032-43.
CARDIOVASC 2017; 16(2): 40-43
