Opciones de tratamiento actuales y futuras

El 20% de la población presenta concentraciones elevadas de Lp(a), que se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Actualmente no existe ninguna terapia farmacológica aprobada por la FDA o la EMA para reducir las concentraciones elevadas de Lp(a). Los actuales agentes hipolipemiantes tienen escasas o nulas propiedades reductoras de la Lp(a).

La elevación de la lipoproteína(a) [Lp(a)] en la sangre, definida como una concentración ≥50 mg/dl, se produce en alrededor del 20% de las personas en todo el mundo y es un factor de riesgo genético e independiente, a menudo subestimado, de enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura (ASCVD) y estenosis de la válvula aórtica [1]. Estructuralmente, la Lp(a) es similar a la lipoproteína de baja densidad (LDL), pero con la adición de la glicoproteína apolipoproteína(a) [apo(a)]. Tiene una similitud evolutiva con el plasminógeno y se une a la apolipoproteína B-100 de la partícula LDL. Aunque las partículas de Lp(a) y de LDL tienen en común el componente apoB, el receptor de LDL no parece desempeñar un papel significativo en el aclaramiento de la Lp(a). Aún se desconocen el lugar exacto y la vía metabólica del catabolismo y la eliminación de la Lp(a), pero se supone que el riñón participa en la eliminación de la Lp(a) [2].

Los datos procedentes de estudios de cohortes, estudios clínicos, metaanálisis y estudios genéticos muestran una fuerte correlación entre la Lp(a) elevada y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).

Tres grandes estudios de cohortes, a saber, el Copenhagen City Heart Study (CCHS) [3], el Emerging Risk Factors Collaboration [4] y los datos del Biobanco del Reino Unido [5] mostraron un aumento del riesgo de ASCVD con el incremento de los niveles de Lp(a).

Dos grandes estudios genéticos también mostraron una posible relación causal entre la Lp(a) y la enfermedad coronaria (EC). Un estudio de casos y controles de la Cohorte de Enfermedad Arterial Coronaria Precoz (PROCARDIS) identificó dos variantes de LPA asociadas a concentraciones elevadas de Lp(a) y a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria [6]. Un estudio clásico de aleatorización mendeliana de Copenhague, compuesto por el CCHS, el Estudio de la Población General de Copenhague (CGPS) y el Estudio de la Cardiopatía Isquémica de Copenhague (CIHDS), mostró un aumento del 22% del riesgo de infarto de miocardio (IM) por duplicación de la concentración de Lp(a) [7].

Un metaanálisis de tres grandes poblaciones de estudios clínicos con pacientes con cardiopatía coronaria, combinado con datos de otros estudios de prevención secundaria, demostró que las concentraciones de Lp(a) en el cuantil más alto se asociaban con un riesgo un 40% mayor de sufrir acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE) que en el cuantil más bajo [8]. Además, varios estudios de prevención primaria y secundaria han hallado un riesgo cardiovascular residual para la Lp(a) que es independiente del LDL-C [9–11].

Las concentraciones bajas de Lp(a) debidas a mutaciones de pérdida de función en el gen LPA, responsable de la síntesis de la apolipoproteína(a), parecen ofrecer protección contra las enfermedades cardiovasculares [12,13].

Además, la Lp(a) es el transportador predominante de los fosfolípidos oxidados (oxPL) en la sangre, por lo que representa un vínculo potencial en los procesos aterogénicos. Los oxPL son mediadores proinflamatorios que contribuyen a la disfunción endotelial y a la desestabilización de la placa [14].

Los estudios presentados sugieren que la disminución de la concentración de Lp(a) reduciría el riesgo de ASCVD. Sin embargo, esta hipótesis de la llamada Lp(a) aún no ha sido probada por estudios clínicos adecuados.

Terapias hipolipemiantes actualmente disponibles para la Lp(a) elevada

Terapias farmacológicas

Los efectos de las estatinas sobre la concentración de Lp(a) son muy heterogéneos y van desde ningún efecto [15] a una ligera reducción de aproximadamente un 15% [16] a un ligero aumento de aproximadamente un 15% [17,18]. La totalidad de los datos indica que las estatinas no tienen una influencia significativa en la concentración de Lp(a).

La ezetimiba [19], los fibratos [20] y el ácido bempedoico [21] tampoco tienen ningún efecto sobre la concentración de Lp(a).

Aunque el ácido nicotínico (niacina ) reduce las concentraciones de Lp(a) en torno a un 20% [22], ya no se utiliza debido a la falta de beneficio clínico en dos estudios de resultados [23, 24].

Los ácidos grasos omega-3 (ω-3FA) no tienen ningún efecto sobre las concentraciones de Lp(a), pero un estudio piloto en 12 pacientes con cardiopatía coronaria y Lp(a) elevada (>50 mg/dl) mostró una reducción de la inflamación arterial con 3,6 g/d de ω-3FA durante 12 semanas [25].

Existen pruebas limitadas del efecto de las resinas de intercambio de ácidos biliares sobre la Lp(a), con un estudio de casos y controles integrado que muestra un aumento del 21% [26] y otro pequeño estudio cruzado de 19 pacientes que no muestra ningún efecto [27].

Los anticuerpos monoclonales PCSK9 evolocumab [9] y alirocumab [28] reducen ambos la concentración de Lp(a) en torno a un 25%, pero no están autorizados para esta indicación. Lo mismo ocurre con el inclisiran, un inhibidor de siARN-PCSK9, que reduce la Lp(a) en torno a un 20% [29].

El mipomersen, un oligonucleótido antisentido (ASO) contra la apolipoproteína B (apoB), puede reducir la Lp(a) en torno a un 25%, pero sólo está aprobado en EE.UU. y únicamente para la indicación de la hipercolesterolemia familiar homocigótica (hoFH) [30].

Los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP ) disminuyen la Lp(a) [31], muy probablemente reduciendo la tasa de producción de apolipoproteína(a) [apo(a)] [32]. Sin embargo, actualmente no existe ningún inhibidor de la CETP autorizado para ninguna indicación. El obicetrapib, un nuevo inhibidor de la CETP actualmente en fase 3 de desarrollo clínico, puede reducir la Lp(a) hasta en un 56% [33].

La lomitapida, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) [34] y el evinacumab, un anticuerpo contra la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) [35], ambos aprobados para el tratamiento de la HFo, provocan una ligera reducción de la Lp(a) del 13% y el 5,5% respectivamente.

Aféresis

La aféresis de lipoproteínas es muy eficaz para reducir temporalmente la Lp(a) (reducción aguda del 60 al 85%, reducción permanente del 25 al 40% [1]) y para disminuir las concentraciones de LDL del 60 al 85%. La aféresis específica de Lp(a) es el único método que elimina selectivamente la Lp(a), pero sólo está disponible en Rusia, donde se desarrolló [36].

La terapia de aféresis es poco práctica y requiere sesiones semanales o quincenales de por vida de dos a tres horas de duración [37]. También está limitada por el número de centros equipados para realizar el tratamiento, se asocia a riesgos como las hemorragias debidas a la administración de heparina y las complicaciones de la fístula arteriovenosa, y es costosa [1].

Y lo que es más importante, a pesar de algunos pequeños estudios que sugieren un beneficio clínico [38,39], aún no existen estudios definitivos rigurosamente diseñados que demuestren una reducción de la incidencia de infarto de miocardio en pacientes con Lp(a) elevada mediante aféresis [37,40,41].

Nuevas terapias para la Lp(a) elevada

Oligonucleótidos antisentido (ASO)

Pelacarsen (TQJ230): El Pelacarsen es un oligonucleótido antisentido (ASO) que se dirige al producto ARN mensajero (ARNm) del gen LPA. Utiliza la tecnología de antisentido conjugado con ligando (LICA) y está unido covalentemente a una molécula de azúcar, el complejo triantenario N-acetilgalactosamina (tri-GalNAc), que permite una captación rápida y selectiva por el receptor de asialoglicoproteína (ASGPR) en la membrana celular de los hepatocitos [42]. Todos los ASO son secuencias de ácido nucleico monocatenario que se unen al ARN diana complementario mediante el emparejamiento de bases Watson-Crick y median en su destrucción selectiva activando la ARNasa-H [43]. Esto reduce la producción de proteínas. El pelacarseno se libera entonces y puede buscar otro ARNm de apo(a) (Fig. 1).

En los estudios de fase 1/2a, se observó que el pelacarsén reducía los niveles de Lp(a) entre un 26,2% y un 85,3% al cabo de 30 días en los grupos de dosis única. En los grupos con dosis múltiples, la reducción fue del 66 al 92% [44]. Además, se observaron reducciones significativas de oxPL-apoB, oxPL-apo(a), LDL-C y apoB-100. Un estudio de fase 2 de búsqueda de dosis mostró una reducción dependiente de la dosis de Lp(a) en pacientes con ASCVD y Lp(a) elevada, definida como ≥60 mg/dl (150 nmol/l). Tras 6 meses de tratamiento, la reducción media se situaba entre el 35 y el 80%. La mayor reducción se observó con la dosis más alta de 20 mg s.c. semanales. Por el contrario, se registró un aumento del 6% en el grupo placebo. Los efectos se hicieron evidentes a partir de la semana 4 y alcanzaron niveles casi máximos tras 16 semanas. Los fosfolípidos oxidados proinflamatorios de la apoB y la apo(a) también se redujeron hasta un 88 y un 70% respectivamente. Aunque las concentraciones de LDL-C y apoB también se redujeron ligeramente, posteriormente se demostró que esta reducción se debía principalmente a una disminución de Lp(a)-C o Lp(a)-apoB. La no-Lp(a)-apoB no se vio afectada de forma significativa [45].

Hasta la fecha, los acontecimientos adversos (AA) notificados con mayor frecuencia son reacciones locales en el punto de inyección (RSI), mialgias, artralgias, molestias tras la inyección, infecciones del tracto urinario y cefalea [46]. El 27% de los pacientes experimentaron RIS, frente al 7% en el grupo placebo.

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares (CVOT) de fase 3 (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) que investiga el efecto de pelacarsen 80 mg una vez al mes sobre los eventos cardiovasculares mayores en 8323 pacientes con ASCVD (post IM, ictus isquémico o enfermedad arterial periférica) y Lp(a) ≥70 mg/dl y se espera que finalice a mediados de 2025. [47].

Pequeños ARN de interferencia (siARN)

Olpasiran (AMG890): El olpasiran es un ARN de interferencia pequeño (ARNsi) conjugado con galNAc y dirigido al producto ARNm del gen LPA. Los ARNsi son moléculas de doble cadena que destruyen el ARNm objetivo a través del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). El olpasiran entra en la célula a través de un mecanismo endosomal, tras lo cual entra en el citosol y el ASGPR (véase más arriba) regresa a la superficie celular. Una vez dentro de la célula, las dos cadenas de ARN se dividen en una cadena no matricial (cadena sentido) y una cadena matricial (cadena antisentido) por la acción del Argonauta 2 (AGO2), y la cadena matricial se incorpora al RISC, lista para ejercer una actividad de degradación del ARNm. La cadena no matricial se degrada y la cadena matricial se vuelve a unir a su ARNm diana mediante el emparejamiento de bases Watson-Crick [43]. Esta unión induce la escisión del ARNm diana por AGO2 y la degradación por exonucleasas, lo que en última instancia conduce a una síntesis reducida de apo(a) (Fig. 2) .

En un estudio de fase 1, las dosis únicas de olpasiran fueron bien toleradas y se mantuvo una reducción de la Lp(a) del 71 al 97% durante varios meses tras su administración [48].

Un estudio de fase 2 de búsqueda de dosis con olpasiran mostró una reducción dependiente de la dosis de Lp(a) en 281 pacientes con ASCVD y concentraciones elevadas de Lp(a), definidas como ≥150 nmol/l. El estudio OCEAN(a)-DOSE fue un estudio internacional aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo [49]. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en un grupo placebo o en cuatro grupos de dosis diferentes de olpasiran: 10, 75 o 225 mg cada 12 semanas hasta la semana 36 o 225 mg cada 24 semanas hasta la semana 48. El periodo de tratamiento fue de 48 semanas. El criterio de valoración primario fue el cambio porcentual corregido con placebo en la Lp(a) después de 36 semanas. Las reducciones medias corregidas con placebo oscilaron entre el 71 y el 101%. En concreto, fueron del -70,5% con la dosis de 10 mg, del -97,4% con la dosis de 75 mg, del -101,1% con la dosis de 225 mg y del -100,5% con la dosis de 225 mg cada 24 semanas. Los efectos casi máximos se observaron ya en la semana 4. También se produjo una reducción moderada del LDL-C (hasta un 24,8%) y de la apoB (hasta un 18,9%), ambas corregidas con placebo [49]. Los efectos adversos más comunes fueron ISR, dolor primario y reacciones de hipersensibilidad con reacciones cutáneas locales. La RIS se produjo en el 17% de los pacientes, frente al 11% en el grupo placebo.

Los datos de la ampliación del estudio se presentaron en la reunión anual de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2023 en Ámsterdam [50]. Se investigaron los efectos del olpasiran sobre la oxPL-apoB, el perfil de seguridad ampliado y el efecto del olpasiran sobre las concentraciones de Lp(a) después de la última dosis. Se observó a una mediana de 276 pacientes durante 86 semanas; el 88% ya tomaba una estatina, el 52% ezetimiba y el 24% un inhibidor de la PCSK9. El valor inicial medio para el LDL-C fue de 67,7 mg/dl, para la Lp(a) de 261 nmol/l y para la oxPL-apoB de 26,5 nmol/l. Se confirmó una reducción dependiente de la dosis de oxPL-apoB. La dosis de 75 mg cada 12 semanas mostró un cambio ajustado al placebo en las concentraciones de oxPL-apoB de -89,7% y -100,2% tras 36 semanas y 48 semanas de seguimiento, respectivamente. La dosis de 225 mg cada 12 semanas mostró un cambio de -92,3% y -104,7% tras 36 semanas y 48 semanas respectivamente. En un periodo de seguimiento de casi 1 año tras la última dosis administrada (semana 36), se produjo una reducción sostenida de los niveles de Lp(a) del 40-50% para las dosis ≥75 mg cada 12 semanas de olpasiran. Los pacientes que recibieron la dosis exploratoria de 225 mg cada 24 semanas también mostraron una mejora sostenida de los niveles de Lp(a), que volvieron gradualmente a los valores iniciales en un periodo de seguimiento de casi un año tras la última dosis administrada.

En cuanto a la seguridad, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, como EA relacionados con el hígado, mialgias y diabetes mellitus de nueva aparición o empeoramiento, fue comparable a la del placebo y constante en todas las dosis. Los únicos EA fueron reacciones de hipersensibilidad local y reacciones en el lugar de la inyección [50].

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares de fase 3 (CVOT) (OCEAN(a), NCT05581303), cuya finalización está prevista para diciembre de 2026 [51]. El estudio investiga la influencia del olpasiran sobre los acontecimientos cardiovasculares graves en 6000 pacientes con una Lp(a) ≥200 nmol/l y con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización coronaria con intervención coronaria percutánea (ICP) y al menos un factor de riesgo adicional.

Zerlasiran (SLN360): El SNL360 es un ARNsi de doble cadena, químicamente estabilizado, de 19 polímeros, cuyo estudio preclínico se ha descrito recientemente en detalle [52,53]. El estudio APOLLO, realizado en cinco centros de EE.UU., Reino Unido y Australia, es un estudio doble ciego, controlado con placebo y de dosis única ascendente que evaluó la eficacia y seguridad del zerlasiran (SLN360) en pacientes con ECV y niveles elevados de Lp(a), definidos como Lp(a) ≥150 nmol/l [54]. El criterio de valoración primario fue la reducción de Lp(a) al cabo de 150 días. Los criterios de valoración secundarios fueron los cambios en el LDL-C, la apoB, el LDL oxidado, los marcadores inflamatorios y el plasminógeno. Los pacientes se dividieron en cuatro cohortes de ocho participantes cada una (dos recibieron un placebo y seis recibieron una dosis única de 30, 100, 300 ó 600 mg de SLN360). Los EA fueron leves y consistieron predominantemente en dolor de cabeza y reacciones en el lugar de la inyección; en unos pocos pacientes se observaron recuentos autolimitados elevados de neutrófilos y niveles elevados de proteína C reactiva. Un participante que recibió la dosis más baja experimentó dos EA graves (EAs). Se consideraron no relacionados con el estudio (cefaleas tras la vacunación contra el SARS-CoV-2 y complicaciones posteriores de colecistitis).

Se observó una eliminación casi completa de la Lp(a) de forma dependiente de la dosis, con una reducción de la Lp(a) del 98% y del 96% en las dos dosis más altas de SNL360. El LDL-C también se redujo en un 21% y un 26% con las dos dosis más altas, al igual que la apoB.

Se espera que a principios de 2024 finalice un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de búsqueda de dosis para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del zerlasiran en 160 participantes con alto riesgo de eventos ASCVD con Lp(a) elevada, definida como Lp(a) ≥125 nmol/l.

Lepodisiran (LY3819469): El lepodisiran es el tercer ARNsi en desarrollo clínico para el tratamiento de la Lp(a) elevada. Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio de dosis única ascendente realizado en cinco centros clínicos de EE.UU. y Singapur, en el que participaron 48 adultos en prevención cardiovascular primaria y con niveles elevados de Lp(a), definidos como ≥75 nmol/l (o ≥30 mg/dl) [55].

48 participantes fueron aleatorizados para recibir placebo o una dosis única subcutánea de lepodisiran (4, 12, 32, 96, 304 o 608 mg). El criterio de valoración primario fue la seguridad y la tolerabilidad y los criterios de valoración secundarios incluyeron los cambios en los niveles de Lp(a) durante un periodo de seguimiento máximo de 48 semanas.

Hubo un EAs, una lesión facial tras una caída de bicicleta, que se produjo 141 días después de la inyección de la dosis más baja. Los demás EA fueron poco frecuentes y, en general, similares en todos los grupos de dosis de lepodisiran y en el grupo placebo.

El lepodisiran alcanzó concentraciones plasmáticas máximas en 10,5 horas y dejó de ser detectable a las 48 horas. Las concentraciones de Lp(a) disminuyeron de forma dependiente de la dosis. El cambio medio máximo en la concentración de Lp(a) con respecto al valor inicial fue de -5% en el grupo placebo, -41% en el grupo de 4 mg, -59% en el grupo de 12 mg, -76% en el grupo de 32 mg, -90% en el grupo de 96 mg, -96% en el grupo de 304 mg y -97% en el grupo de 608 mg. Incluso en el día 337, el cambio medio en la concentración de Lp(a) en la dosis más alta fue de -94%.

Un estudio de fase 2 de búsqueda de dosis con 254 pacientes con ASCVD y Lp(a) ≥175 nmol/l ha completado la fase de reclutamiento y se espera que finalice en noviembre de 2024 (NCT05565742) [56]. Se espera que en 2024 comience un ensayo CVOT de fase 3 [ACCLAIM-Lp(a)].

La tabla 1 resume la eficacia y el perfil ISR de las terapias basadas en ARN antes mencionadas para reducir la Lp(a).

Pequeñas moléculas inhibidoras de la formación de Lp(a)

Muvalaplina (LY3473329): Mientras que la Lp(a) se forma mediante la unión covalente de la apo(a) a una proteína apoB-100 en una partícula similar a la LDL, se requiere la unión inicial no covalente de los dominios 7 y 8 del anillo IV de la apo(a) a los residuos de lisina de la apoB-100 en el hepatocito y en el espacio de Disse. A este enlace no covalente inicial le sigue la formación del enlace disulfuro covalente. La muvalaplina es una molécula pequeña inhibidora de la Lp(a) que impide la interacción inicial no covalente entre la apo(a) y la apoB-100 y, por tanto, inhibe el enlace disulfuro y, por ende, la síntesis de Lp(a) (Fig. 3). La muvalaplina es el primer agente activo por vía oral desarrollado específicamente para la reducción de la Lp(a).

Recientemente se ha publicado un estudio de fase 1 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que investigó principalmente la seguridad y tolerabilidad de la muvalaplina en voluntarios sanos [57]. Hubo un grupo de dosis única ascendente (SAD) en el que se estudió el efecto de una dosis única de muvalaplina de 1 a 800 mg o placebo en 55 participantes con una mediana de Lp(a) de 10,3 mg/dl. Para la parte de dosis múltiple ascendente (DAM) del estudio, se reclutó a 59 participantes con una Lp(a) de ≥30 mg/dl (mediana de Lp(a) 58,3 mg/dl) y se investigó el efecto de la administración oral diaria de muvalaplina (30 a 800 mg) o placebo durante 14 días.

La mayoría de los EA asociados al tratamiento fueron leves y transitorios. Los efectos secundarios más comunes fueron dolores de cabeza, dolor de espalda, diarrea, dolor abdominal, náuseas y cansancio.

La muvalaplina redujo las concentraciones de Lp(a) a las 24 horas de la primera dosis y las dosis repetidas dieron lugar a una mayor reducción. La reducción de Lp(a) corregida con placebo fue de hasta el 65% en dosis de 100 mg o más. No se produjeron cambios significativos en el colesterol total, el HDL-C, el LDL-C, los triglicéridos o la apoB en comparación con el placebo. No se observó ninguna reducción significativa de la actividad del plasminógeno.

Un estudio de fase 2 de búsqueda de dosis con muvalaplina (NCT05563246) en 233 participantes adultos con Lp(a) elevada, definida como Lp(a) ≥175 nmol/l (aprox. 70 mg/dl), que presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, se encuentra actualmente en fase de reclutamiento y se espera que finalice en enero de 2024 [58].

Edición genética

CRISPR-Cas9: CRISPR Therapeutics ha desarrollado la nueva terapia génica CTX320, que utiliza nanopartículas lipídicas (LNP) para administrar ARNm Cas9 y un ARN guía (ARNg) al hígado in vivo. En una presentación de póster en la reunión anual de la Asociación Americana del Corazón en noviembre de 2023 en Filadelfia, se demostró que una sola administración de CTX320 reduce la Lp(a) hasta en un 95% en cuatro primates no humanos. La reducción fue permanente durante más de un año después del tratamiento.

El CTX320 fue bien tolerado y sólo provocó un aumento temporal de las enzimas hepáticas, que se resolvió sin intervención. No se observaron cambios por encima del límite de detección (0,012%) en la mayoría de los tejidos extrahepáticos y no se produjeron EA asociados a cambios extrahepáticos. Está previsto que en 2024 comience un ensayo de fase 1 con CTX320 en pacientes con Lp(a) elevada y enfermedad cardiovascular.

Otros: Además, Verve Therapeutics, en colaboración con Lilly, está investigando el posible desarrollo de un novedoso editor para desactivar el LPA y reducir los niveles de Lp(a). Esta investigación se encuentra en una fase muy temprana antes de poder entrar en la fase de desarrollo de fármacos integrados.

Conclusiones

La Lp(a) elevada es un factor de riesgo genético común para las enfermedades cardiovasculares y la estenosis de la válvula aórtica, pero hasta la fecha no existe ninguna farmacoterapia específica aprobada que pueda reducir significativamente los niveles de Lp(a). Actualmente existen varios siARN prometedores y un ASO que reducen significativamente la concentración de Lp(a). Dos de ellos, pelacarsen y olpasiran, se encuentran ya en fase 3 de desarrollo clínico y se están probando actualmente en ensayos CVOT. Los resultados de estos estudios, que se esperan para los próximos años, se esperan con impaciencia. Esto podría finalmente confirmar o refutar la hipótesis de la Lp(a), que lleva años sin respuesta.

Mensajes para llevar a casa

• El 20% de la población presenta concentraciones elevadas de Lp(a), que se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
• Actualmente no existe ninguna terapia farmacológica aprobada por la FDA o la EMA para reducir las concentraciones elevadas de Lp(a). Los actuales agentes hipolipemiantes tienen escasas o nulas propiedades reductoras de la Lp(a).
• Las terapias farmacológicas potencialmente prometedoras en desarrollo clínico incluyen inhibidores de la síntesis de Lp(a) como el ASO pelacarsen y los tres ARNsi olpasiran, zerlasiran y lepodisiran, así como el fármaco de molécula pequeña administrado por vía oral muvalaplin, que inhibe la formación de Lp(a). Las nuevas tecnologías genéticas (edición del genoma, “tijeras genéticas” CRISPR/Cas) se encuentran en una fase más temprana de desarrollo.
• Los estudios CVOT con pelacarsen y olpasiran, cuyos resultados se esperan en los próximos años, probarán o refutarán la hipótesis de la Lp(a), largamente debatida, es decir, si una reducción de la concentración de Lp(a) conlleva una disminución de la tasa de acontecimientos cardiovasculares.

Posibles conflictos de intereses

• I. Gouni-Berthold ha recibido honorarios personales por consultoría de Amgen, Regeneron, Aegerion, Akcea Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Novartis, Sanofi y Amarin.
• J.M. Zimodro no tiene ningún conflicto de intereses que declarar.
• H.K. Berthold no tiene ningún conflicto de intereses que declarar.

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