Los ensayos controlados aleatorios siguen siendo el patrón oro fundamental en el campo de los estudios terapéuticos de la EM. “Los datos observacionales del mundo real procedentes de grandes cohortes o registros pueden, sin embargo, proporcionar valiosos complementos para muchas preguntas.
Con el aumento de las opciones terapéuticas para la esclerosis múltiple (EM), surgen cuestiones relevantes para la decisión terapéutica, por ejemplo en relación con el pronóstico individual, la elección de la sustancia o también la secuencia de los fármacos aplicados. Aunque los estudios terapéuticos de la clase de evidencia más elevada justifican la aprobación de nuevas sustancias, sólo pueden responder de forma muy limitada a cuestiones importantes en la práctica clínica diaria. Por ello, los estudios aleatorizados, controlados y a doble ciego (ECA) se consideran el “patrón oro” para los estudios terapéuticos. En el campo de la EM, el estudio con interferón-beta 1b a principios de los años 90 estableció un estándar para los estudios terapéuticos modernos con estos requisitos de calidad y con la inclusión de la resonancia magnética como parámetro objetivo [1]. Aunque la metodología de estudio ha evolucionado constantemente y los estudios se han vuelto correspondientemente más complejos (y difíciles), los ECA apenas pueden responder a algunas preguntas importantes. Por ejemplo, la cuestión de los grupos de pacientes que responden especialmente bien a una terapia sólo puede responderse de forma muy limitada analizando subgrupos (pequeños). Los ECA también seleccionan determinados grupos de pacientes que no son necesariamente representativos de la práctica clínica diaria. Los criterios de exclusión suelen incluir enfermedades concomitantes relevantes, de modo que en los estudios correspondientes se incluye sobre todo a pacientes jóvenes, internamente sanos y con una actividad de la enfermedad relativamente alta. Además, los denominados “resultados comunicados por los pacientes”, que también son cada vez más importantes para los pagadores, suelen pasar a un segundo plano. Además, la duración relativamente corta de los estudios, de dos a tres años, no permite hacer afirmaciones sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo. Por último, pero no por ello menos importante, los ensayos de fase III relevantes para la aprobación no suelen ofrecer ninguna ayuda en la comparación directa de diferentes sustancias. Un método que puede utilizarse para esta cuestión es el metaanálisis, en el caso de comparación indirecta (falta de estudios comparativos directos) de sustancias el llamado metaanálisis de redes. Sin embargo, estos análisis se basan a menudo en supuestos estrictos, que pueden perjudicar o distorsionar la validez de los resultados [2].
“Estudios observacionales del “mundo real
Cada vez es más frecuente la recopilación sistemática de datos en grandes estudios de cohortes y registros. Estas observaciones de cohortes de pacientes más amplias permiten hacer afirmaciones sobre el uso de diversas sustancias en la práctica clínica diaria y pueden proporcionar información valiosa para muchas de las cuestiones mencionadas [3]. Sin embargo, la falta de condiciones controladas también conlleva diversas posibilidades de sesgo en los resultados. En casos pronunciados, esto puede llevar a que las diferencias y los efectos observados se atribuyan falsamente a una sustancia en lugar de a otros factores pronósticos (conocidos y desconocidos) y sean, por tanto, el resultado de un efecto de selección. Mientras que en los ensayos clínicos la aleatorización equilibra a priori los brazos de tratamiento en función de factores como la tasa de recaída o la carga de lesiones en la resonancia magnética, en los estudios observacionales esto sólo puede aproximarse retrospectivamente mediante métodos estadísticos. Uno de estos métodos, que últimamente se aplica cada vez más en el campo de la EM, es el “emparejamiento por puntuación de propensión”. En este proceso, los grupos que se van a comparar se alinean entre sí en función de diversas características. Las características típicas que determinan el pronóstico en la EM incluyen, por ejemplo, la tasa de recaídas o la duración de la enfermedad. La “puntuación de propensión” (probabilidad de que un paciente reciba la terapia que se va a probar) se determina para cada paciente y permite comparar diferentes grupos. Sin embargo, este método depende especialmente de una recopilación lo más exhaustiva posible de datos relevantes para la enfermedad y la terapia. Asimismo, la calidad de los datos, por ejemplo el registro normalizado de la discapacidad neurológica, es crucial. Además, el ajuste es posible sobre todo para las variables perturbadoras conocidas. Por lo tanto, todos los procedimientos estadísticos diseñados para mitigar el sesgo en las comparaciones dentro de los estudios observacionales son potencialmente propensos al error. Por otro lado, estos procedimientos pueden permitir la comparabilidad, especialmente con grandes conjuntos de datos, por ejemplo, en el contexto de estudios internacionales de cohortes o registros.
Las cuestiones correspondientes que se han abordado/se están abordando en grandes cohortes observacionales tanto monocéntricas como multicéntricas/multinacionales son, por ejemplo, los factores pronósticos en las fases tempranas de la EM o en las posibles manifestaciones iniciales de la EM (síndrome clínicamente aislado) [3]. Además, los análisis de grandes cohortes pueden contribuir de forma significativa a la definición clara de fenotipos clínicos como la EM crónica progresiva secundaria. Con los datos de más de 17.000 pacientes del registro internacional MSBase, se desarrolló una definición basada en la EDSS, la puntuación funcional y la limitación en el sistema funcional piramidal que permite el diagnóstico de la EMPS con gran precisión y reproducibilidad en un periodo de observación corto (tres meses) [4]. A su vez, esta definición exacta tiene relevancia para futuros ECA que tengan la conversión a SPMS como criterio de inclusión o criterio de valoración.
Una cuestión de gran relevancia para la práctica clínica se refiere a los posibles factores pronósticos de la respuesta a la inmunoterapia. Los algoritmos cuantitativos para la evaluación del pronóstico bajo inmunoterapia en curso son el resultado de dichos estudios [5,6]. Así pues, la combinación de recaídas con actividad de IRM parece tener el mejor poder predictivo de la falta de respuesta al interferón-beta. Además, la actividad aislada de la RM durante el primer año de terapia con interferón-beta también parece ser relevante para la progresión de la discapacidad durante los tres años siguientes [6]. Sin embargo, el número exacto de, por ejemplo, nuevas lesiones T2 o el valor umbral exacto es muy variable en los distintos estudios. No está claro si estos diferentes umbrales están relacionados con aspectos metodológicos (por ejemplo, el momento de los exámenes de IRM, la eficacia de los fármacos, las diferentes definiciones de respuesta al tratamiento) o si existe realmente un grado de actividad mínima (subclínica) de la enfermedad que puede tolerarse. Sin embargo, este ejemplo también demuestra que los resultados de los análisis retrospectivos de grandes conjuntos de datos pueden ser ciertamente generadores de hipótesis con respecto a los patomecanismos subyacentes. Por ejemplo, la transferencia de estos resultados más allá de los interferones a otras sustancias podría aportar información sobre el mecanismo de acción postulado (por ejemplo, efectos diferenciales sobre la barrera hematoencefálica en la resonancia magnética y la posterior progresión de la discapacidad). Los grandes estudios observacionales también tienen implicaciones farmacoeconómicas en el sentido de que, por ejemplo, la mayoría de estos estudios sugieren un efecto positivo de la inmunoterapia temprana y constante sobre la discapacidad a largo plazo, lo que concuerda con los datos correspondientes a largo plazo de los estudios pivotales [3]. También en situaciones clínicas específicas (por ejemplo, “escalada” de la terapia de primera línea, finalización de la terapia con natalizumab), los correspondientes estudios observacionales más amplios proporcionan información valiosa que no se ha investigado de otro modo en los ECA. Por último, pero no por ello menos importante, los grandes registros de enfermedades también tienen la ventaja de registrar sistemáticamente la seguridad a largo plazo de los fármacos individuales en comparación con otros grupos de pacientes similares pero tratados de forma diferente. La seguridad de las secuencias terapéuticas también puede estudiarse mejor que en los ECA cortos.
Conclusión
En resumen, los ensayos controlados aleatorios siguen siendo el patrón oro para investigar la eficacia de las terapias. Sin embargo, el rígido diseño de los estudios a menudo se queda corto para las condiciones de la práctica clínica diaria. En la vida cotidiana se plantean muchas preguntas que no pueden responderse todas en ensayos controlados aleatorios, ya sea por razones metodológicas, financieras o éticas. Aunque los metaanálisis también están sujetos a supuestos básicos rígidos y sólo proporcionan información adicional limitada, especialmente sobre la solidez de los datos, los llamados datos observacionales del “mundo real” pueden ser adiciones valiosas. Los datos disponibles hasta el momento sugieren que los estudios aleatorizados y los grandes estudios no aleatorizados suelen conducir a resultados similares. Además, el perfeccionamiento de los métodos estadísticos tiene como objetivo demostrar la validez de los modelos en cohortes de EM más amplias y, al mismo tiempo, minimizar las fuentes de interferencia adicionales correspondientes. Sin embargo, el paso de transferir los resultados a nivel de estudio/grupo al paciente individual encuentra diversos obstáculos para todos los enfoques. Además, sería deseable establecer vínculos con otros métodos paraclínicos o biomarcadores (por ejemplo, la luz de neurofilamentos como biomarcador de la neurodegeneración), que a su vez también pueden validar biológicamente los datos clínicos.
Mensajes para llevarse a casa
- Los ensayos controlados aleatorios (ECA) siguen siendo el patrón oro en el campo de los estudios terapéuticos de la esclerosis múltiple.
- “Los datos observacionales del mundo real procedentes de grandes cohortes o registros pueden proporcionar valiosos complementos para muchas cuestiones que no abordan los ECA.
- Aunque los diferentes enfoques metodológicos son complementarios entre sí, siguen existiendo dificultades a la hora de traducir los datos a nivel de estudio en instrucciones de actuación para pacientes individuales.
- El perfeccionamiento sistemático de las grandes bases de datos y de sus fundamentos estadísticos y metodológicos (“Big MS Data”), junto con los nuevos avances en el campo de los biomarcadores, permite albergar esperanzas de que se produzcan avances significativos.
Literatura:
- Grupo de estudio de la esclerosis múltiple IFNB: El interferón beta-1b es eficaz en la esclerosis múltiple remitente-recurrente. I. Resultados clínicos de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Neurología 1993; 43: 655-661.
- Kiefer C, Sturtz S, Bender R: Comparaciones indirectas y metaanálisis en red: estimación de efectos en ausencia de ensayos directos – parte 22 de una serie sobre evaluación de publicaciones científicas. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 803-808.
- Trojano M, et al: Decisiones de tratamiento en la esclerosis múltiple: perspectivas de estudios observacionales del mundo real. Nature Reviews Neurol 2017; 13: 105-118.
- Lorscheider J, et al: Definición de la esclerosis múltiple secundaria progresiva. Cerebro 2016; 139: 2395-2405.
- Sormani MP, et al: Puntuación de la respuesta al tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Mult Scler 2013; 19: 605-612.
- Sormani MP, et al: Evaluación de la respuesta al interferón-β en un conjunto de datos multicéntrico de pacientes con EM. Neurología 2016; 87: 134-140.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2017; 15(4): 8-10.
