¿Qué opciones de tratamiento existen hoy en día?

La amiloidosis asociada a la transtiretina (ATTR) es hereditaria (hATTR) o adquirida (wATTR). En pacientes con hipertrofia ventricular izquierda poco clara y hallazgos característicos, se recomienda investigar la presencia de amiloidosis cardiaca. En la amiloidosis hATTR, existe la opción del silenciamiento del gen además de la terapia estabilizadora de la transtiretina. Además, actualmente se están investigando otros enfoques terapéuticos innovadores.

En el fenotipo con cardiomiopatía, los depósitos afectan preferentemente al miocardio, en el fenotipo con polineuropatía al sistema nervioso periférico. Sin embargo, también existen fenotipos mixtos. Si se detecta ATTR mediante biopsia miocárdica o algoritmo de diagnóstico no invasivo, deben realizarse pruebas genéticas del gen de la transtiretina, independientemente de la edad del paciente [1]. Durante muchos años, el único tratamiento disponible para la miocardiopatía ATTR fue la terapia sintomática de la insuficiencia cardiaca o, en casos graves y avanzados, el trasplante [2,3]. Esto ha cambiado entretanto.

Terapia estabilizadora de la transtiretina

El principio activo tafamidis (Vyndaqel®) impide la disociación de los tetrámeros de transtiretina en monómeros al ocupar los sitios de unión de las hormonas tiroideas y contrarresta así la formación de fibrillas y la deposición amiloide [4]. Tafamidis se toma por vía oral, los efectos secundarios son raros. Puede producirse un aumento de los valores hepáticos, por lo que éstos deben controlarse al inicio de la terapia [5]. Actualmente se están investigando otras sustancias activas para la estabilización de la transtiretina, como la tolcapona y la acoramidis [6,7].

Terapia de apoyo para la ATTR
En pacientes con ATTR, se requiere una gestión óptima del volumen debido a la disfunción principalmente diastólica con un volumen sistólico reducido y un ventrículo restrictivo [1]. Por lo tanto, además de las opciones específicas de tratamiento modificador de la enfermedad, el tratamiento de apoyo de la insuficiencia cardiaca es un factor importante. Los diuréticos de asa y los antagonistas de los receptores mineralocorticoides suelen utilizarse como parte de una terapia diurética estrechamente controlada. El tratamiento tradicional de la insuficiencia cardiaca con inhibidores de la ECA, IRA y betabloqueantes suele tolerarse mal debido a la tendencia a la hipotensión o la bradicardia [3,15]. La mayoría de los estudios sobre insuficiencia cardiaca realizados hasta la fecha con estos agentes han excluido a los pacientes con amiloidosis cardiaca, por lo que los datos son limitados [3,15].

Silenciamiento del gen de la transtiretina

El principio activo de los silenciadores de genes es inhibir la expresión del gen de la transtiretina, lo que conduce a una síntesis reducida de transtiretina [2,3]. Las tres sustancias siguientes están autorizadas actualmente para el tratamiento de pacientes con hATTR con polineuropatía (estadios 1 y 2)**:

Patisiran ^(Onpattro®) [5]
Vutrisiran ^(Amvuttra®) [5]
Inotersen ^(Tegsedi®) [5]

** Sin autorización sólo para la manifestación cardiaca

El patisiran y el vutrisiran son pequeños ARN de interferencia (si-ARN) que inhiben la traducción de la proteína transtiretina. El inotersen es un silenciador génico con un mecanismo de acción alternativo: es un oligonucleótido antisentido que se une selectivamente al ARNm de la transtiretina e impide su traducción en transtiretina [5]. El patisiran se administra por vía intravenosa y los otros dos silenciadores génicos por vía subcutánea.

Además del resultado neurológico, el estudio APOLLO, relevante para la aprobación del patisiran, investigó el efecto sobre la afectación cardiaca en un análisis de subgrupos preespecificado [9,10]. Alrededor de la mitad de la población del estudio presentaba una hipertrofia ventricular izquierda ≥13 mm sin otros factores desencadenantes, y el patisiran mostró una mejora de los valores de NT-proBNP y de los parámetros ecocardiográficos al cabo de 18 meses. Basándose en estos resultados, se inició el estudio APOLLO-B [8]. Este estudio de fase III está investigando la eficacia y seguridad del patisiran en pacientes con miocardiopatía ATTR [1,11]. La eficacia del vutrisiran en la miocardiopatía ATTR (hATTR y wtATTR) se está investigando en el estudio HELIOS-B [5].

El estudio pivotal para Inotersen (estudio NEURO-TTR) mostró una mejora en el resultado neurológico y una progresión más lenta de la enfermedad en la hATTR y la polineuropatía [5,12]. A diferencia del patisiran, no se pudo demostrar ninguna mejora de los parámetros ecocardiográficos con el inotersen en la subpoblación de pacientes con afectación cardiaca. Se recomienda un suplemento de vitamina A para Patisiran, Vutrisiran e Inotersen. El eplontersen es otro oligonucleótido antisentido que se está investigando actualmente [13].

Otras sustancias activas en proyecto

El método CRISPR (“repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas”)-Cas9 (proteína 9 asociada a CRISPR) es un enfoque terapéutico basado en genes para la hATTR [6]. En un estudio piloto de fase I, se están analizando los efectos del candidato a fármaco NTLA2001 tras inyección intravenosa -que induce un knockout permanente de la transtiretina mediante el método CRISPR-Cas9- en 6 pacientes con neuropatía ATTR hereditaria [14]. Otro enfoque terapéutico se basa en la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales humanizados antitranstiretina [6]. El mecanismo de acción es que los complejos anticuerpo-TTR favorecen la degradación por los macrófagos mediante la unión específica de la transtiretina mal plegada [15]. Se están realizando ensayos de fase I para los anticuerpos PRX004 (Prothena) y NI006 [6,15,16].

Literatura:

Knoll K, Fuchs P, Trenkwalder T: Kardiale Amyloidose: Aktuelle und zukünftige Therapieoptionen. CV 2023; 23(2): 39–43.
Yilmaz A, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol 2021; 110: 479–506.
Garcia-Pavia P, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021; 42: 1554–1568.
Maurer MS, et al.: Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007–1016.
Swissmedic: Información sobre medicamentos,
www.swissmedicinfo.ch,(último acceso 08/03/2024).
Stern LK, Patel J: Cardiac Amyloidosis Treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J 2022; 18(2): 59–72.
Nelson LT, et al.: Blinded potency comparison of transthyretin kinetic stabilisers by subunit exchange in human plasma. Amyloid 2021; 28(1): 24–29.
Ensayos clínicos (NCT03997383), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03997383,(último acceso 08/03/2024)
Adams D, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 11–21.
Solomon SD, et al.: Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis. Circulation. 2019; 139(4): 431–443.
Maurer M, et al.: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Presented at the International Symposium of Amyloidosis; September 4–8, 2022; Heidelberg, Germany.
Benson MD, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 22–31.
Gorevic P, et al.: Indirect treatment comparison of the efficacy of patisiran and inotersen for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy. Expert Opin Pharmacother 2021; 22(1): 121–129.
Gillmore JD, et al.: CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2021; 385(6): 493–502.
Tschöpe C, Elsanhoury A: Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med 2022; 11(8): 2148
Ensayos clínicos (NCT04360434), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360434,(último acceso 08/03/2024)