Radioterapia de las metástasis cerebrales

La incidencia de metástasis cerebrales aumenta proporcionalmente al tiempo de supervivencia prolongado, lo que empeora significativamente el pronóstico. Las técnicas de radioterapia de intensidad modulada pueden preservar el hipocampo.

Los avances en la terapia del tumor primario han aumentado el control local extracerebral del tumor y la esperanza de vida de los pacientes. La incidencia de metástasis cerebrales aumenta proporcionalmente al tiempo de supervivencia prolongado. Son los tumores cerebrales malignos más frecuentes y su aparición empeora significativamente el pronóstico.

Para seleccionar un tratamiento individualizado de las metástasis, es necesario evaluar el pronóstico, la carga tumoral intra y extracraneal, así como el estado general del paciente. En muchos casos de metástasis sintomáticas múltiples, el único objetivo primario del tratamiento es la mejora o la eliminación de los síntomas neurológicos. Este hecho debe tenerse en cuenta mediante una duración correspondientemente corta de la terapia con un rápido inicio de acción para garantizar la mejor calidad de vida posible. Dependiendo de la situación clínica general, se puede conseguir una mejora parcialmente considerable de la calidad de vida en alrededor del 80 %. Sin embargo, la indicación de la terapia se hace cada vez más relativa con la progresión de la enfermedad subyacente y el rápido deterioro del estado general. Si el pronóstico es malo y la esperanza de vida es de sólo unas semanas, se puede prescindir de la radioterapia en favor de medidas de apoyo únicamente para preservar la calidad de vida [1]. Por otro lado, en el caso de lesiones únicas o pocas lesiones y enfermedad extracerebral controlada y, por tanto, pronóstico favorable, debe buscarse el control local permanente mediante terapia intensificada.

Las opciones de tratamiento radioterapéutico para las metástasis cerebrales incluyen la radiación a todo el cerebro con o sin aumento focal de la dosis, así como técnicas estereotácticas que incluyen la modulación de intensidad (IMRT) y la radiocirugía. Esta última puede ser la única forma de terapia, pero también puede combinarse con radiación a todo el cerebro o resección microquirúrgica. Estas técnicas también ofrecen nuevas opciones de tratamiento tras la radiación a todo el cerebro y metástasis cerebrales nuevas o progresivas.

Métodos terapéuticos

Irradiación de todo el cerebro: los pacientes con metástasis múltiples que no son candidatos a cirugía o radiación estereotáctica suelen recibir irradiación paliativa de todo el cerebro como parte de su tratamiento. Los colectivos no seleccionados con tumores primarios de diferentes histologías sólo se benefician moderadamente en términos de tiempo de supervivencia. La supervivencia media es de entre 3 y 6 meses, y sólo entre un 10 y un 15% de los pacientes viven más de un año.

Todo el contenido del cráneo se trata con rayos X de alta energía o rayos gamma a través de campos laterales (Fig. 1) . Las dosis de 30 Gy en 10 ó 20 Gy en 5 fracciones son equivalentes [2].

Los síntomas clínicos de los efectos agudos de la radiación en el cerebro suelen corresponder a los de un aumento de la presión intracraneal. Pueden producirse dolores de cabeza, vómitos e incluso alteraciones de la conciencia. Los daños subagudos son en su mayoría inespecíficos, como ralentización, deterioro de la concentración/memoria y somnolencia. El espectro clínico de la toxicidad tardía va desde discretos déficits neuropsicológicos hasta déficits neurológicos y necrosis cerebral. En el caso de la irradiación de todo el cerebro, las dosis individuales más elevadas conducen en particular al desarrollo de daños tardíos sintomáticos. Una región especialmente sensible parece ser el hipocampo, cuyas células madre son responsables de la neurogénesis y del mantenimiento de las capacidades cognitivas. La protección de esta estructura puede reducir significativamente las pérdidas intelectuales tras la radiación de todo el cerebro [3]. Las técnicas modernas como la IMRT (radioterapia de intensidad modulada) lo permiten modulando finamente la distribución de la dosis. Por ejemplo, se pueden realizar infradosificaciones selectivas en estructuras críticas como el hipocampo (Fig. 2A y 2B ). Las irradiaciones focalizadas de volúmenes más pequeños, por ejemplo en forma de radiocirugía, se toleran mejor [4,5].

Irradiación de todo el cerebro en combinación con cirugía o radiocirugía: La resección de las metástasis puede producir un alivio rápido de los síntomas neurológicos, la presión intracraneal y las necesidades de esteroides, especialmente en lesiones grandes con edema extenso. La irradiación adyuvante de todo el cerebro tras una terapia local, ya sea resección o radiocirugía, tiene como objetivo destruir los residuos cerebrales microscópicos locorregionales o a distancia. Patchell [6] también pudo demostrar que, a pesar de la resección completa demostrada mediante tomografía por resonancia magnética, la radiación postoperatoria mejoraba significativamente el control local. La tasa de recidiva cerebral se redujo del 46% al 10% localmente y del 70% al 18% a distancia. Aunque no hubo beneficio en la supervivencia, un número significativamente menor de pacientes murieron de secuelas neurológicas. Se obtuvieron los mismos resultados en un ensayo aleatorizado de fase III realizado por la EORTC (22952-26001). Los pacientes se encontraban en buen estado general y padecían tumores sólidos. Tras la resección o radiocirugía de 1 a 3 metástasis cerebrales, se realizó una aleatorización a irradiación de todo el cerebro con 30,0 Gy en 10 fracciones o sólo control por imagen. Aunque los pacientes reclutados presentaban una enfermedad sistémica estable y, por tanto, tenían más probabilidades de beneficiarse de la irradiación de todo el cerebro, tampoco en este caso se observó un beneficio para la supervivencia [7]. Un metanálisis [8] tampoco halló ningún beneficio para la supervivencia tras la terapia combinada en el grupo de pacientes de pronóstico más favorable con 1 a 4 metástasis, un KPS igual o superior a 70 y una edad igual o inferior a 50 años.

La radiación de gran volumen puede reducir la calidad de vida y las capacidades cognitivas. En el estudio de la EORTC [9] y en otros, se observó una fatiga más pronunciada y una ligera reducción del funcionamiento físico y cognitivo como consecuencia del tratamiento. Por lo tanto, tras la resección completa de un número limitado de metástasis, la radioterapia adyuvante de todo el cerebro debe indicarse de forma muy restrictiva.

Técnicas de radiación estereotáctica: La radiocirugía estereotáctica y la radiación estereotáctica fraccionada se han utilizado con éxito durante mucho tiempo. Se trata de técnicas muy precisas que utilizan coordenadas estereotácticas para aplicar haces ionizantes extremadamente focalizados en un volumen de tejido definido con precisión. El objetivo es destruir el tejido tumoral en proliferación preservando al mismo tiempo las estructuras nerviosas adyacentes. Para ello es indispensable una delineación tridimensional del volumen diana y de las estructuras de riesgo sobre la base de conjuntos de datos de TC o RM estereotáctica de alta resolución. Las metástasis cerebrales suelen caracterizarse por una detección y diferenciación morfológicas óptimas en TC y RM, un volumen pequeño y una forma esférica. Por lo tanto, ofrecen buenas condiciones para la mejor viabilidad y tolerabilidad posibles de la radiocirugía. La caída extremadamente pronunciada de la dosis en el parénquima cerebral y la perfecta adaptación de la dosis prescrita al contorno del volumen diana (conformación) permiten preservar el cerebro sano. Esto permite la aplicación de dosis muy altas (18 a 25 Gy), que posibilitan tasas de control local de alrededor del 80 al 90% con pocas complicaciones, incluso en las denominadas histologías radioresistentes [10].

Sin embargo, al aumentar el tamaño de la lesión, aumenta el riesgo de complicaciones en el tejido cerebral sano [11]. El resultado es una limitación de la radiocirugía única a un diámetro de lesión máximo de 3 cm (unos 15 ml de volumen). Las metástasis de mayor tamaño pueden tratarse de forma equivalente mediante la denominada radiocirugía fraccionada en tres fracciones de 9,0 Gy [12].

Entretanto, los modernos sistemas de planificación junto con los colimadores dinámicos de micromultiláminas también permiten el tratamiento radioquirúrgico simultáneo de múltiples metástasis. Esto permite aplicar dosis ablativas locales en las lesiones individuales con mejor tolerancia a la irradiación de pequeño volumen. Técnicamente, también es posible aumentar simultáneamente la dosis en metástasis macroscópicas individuales (Fig. 3), además de preservar simultáneamente el hipocampo. La limitación a un máximo de 3 metástasis, que se consideraba razonable en el pasado, ya no es válida. Los pacientes con hasta más de 10 metástasis también se benefician de la radiocirugía [13]. El volumen total de las lesiones parece ser más decisivo para la toxicidad.

Las reacciones agudas debidas al edema pueden producirse en un 10-40% en un plazo de 2 semanas y manifestarse como dolor de cabeza, náuseas con vómitos, convulsiones o empeoramiento de déficits neurológicos preexistentes. Estas reacciones son generalmente reversibles por los esteroides. Las complicaciones crónicas son las hemorragias y la radionecrosis (1 a 17%).

Ocasionalmente se observa un aumento transitorio del tamaño de la lesión irradiada con edema más extenso y efecto de masa después de 1 a 3 meses y no puede distinguirse de una verdadera progresión tumoral. En los pacientes que suelen presentar pocos o ningún síntoma, debería realizarse primero un control por imagen antes de tomar medidas terapéuticas invasivas (Fig. 4).

Radioterapia estereotáctica tras la resección: Tras la resección de la metástasis, la radiocirugía estereotáctica única o fraccionada del lecho de la metástasis puede mejorar el control local. Sin embargo, cabe esperar una prolongación de la supervivencia tan escasa como de la radiación postoperatoria de todo el cerebro. Las dosis individuales más elevadas aumentan el riesgo de radionecrosis en comparación con la irradiación de todo el cerebro. Además, se observó una mayor incidencia de siembra leptomeníngea regional [14].

Re-radiación: En el tratamiento de las metástasis recidivantes, la reirradiación consigue de nuevo una mejora significativa del tiempo de supervivencia y de la calidad de vida neurológica. Se pueden alcanzar tasas de control local superiores al 80% y tiempos medios de supervivencia de hasta 10 meses [15]. La reirradiación de las mismas metástasis también es posible con un riesgo moderado de efectos secundarios [16]. Estas medidas pueden evitar la necesidad de radiación en todo el cerebro durante un periodo de tiempo más largo.

Mensajes para llevarse a casa

La radiación de todo el cerebro sigue teniendo su lugar en casos de metástasis múltiples y mal pronóstico.
Las técnicas de intensidad modulada permiten reducir el deterioro cognitivo mediante la preservación del hipocampo.
Tras la resección, la irradiación estereotáctica del lecho metastásico puede mejorar el control local.
Para las metástasis pequeñas, incluso múltiples, la radiocirugía estereotáctica es una terapia eficaz y bien tolerada, incluso en primera línea.
La radiocirugía fraccionada puede utilizarse para tratar lesiones de mayor tamaño con el fin de reducir la toxicidad.
En caso de recidiva (local o a distancia), también puede repetirse la radiocirugía estereotáctica.

Literatura:

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Tsao M, et al: Un metaanálisis que evalúa la radiocirugía estereotáctica, la radioterapia de todo el cerebro o ambas para pacientes que presentan un número limitado de metástasis cerebrales. Cáncer 2012; 118(9): 2486-2493.
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