La inmunoterapia es uno de los hitos de la terapia contra el cáncer. Sin embargo, la selección de pacientes especialmente adecuados sigue siendo un reto importante para su uso en primera línea.
Dr. Curioni, la inmunoterapia es cada vez más importante en la terapia del cáncer de pulmón. ¿Cuáles son las novedades más interesantes en este momento?
Dr. Curioni:
En la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón, celebrada en Toronto en septiembre de 2018, se presentaron varios estudios denominados “de cambio de práctica”, tanto en carcinoma de células no pequeñas (CPNM) como en carcinoma de células pequeñas (CPCP). En pacientes con CPCP, la adición de atezolizumab a la quimioterapia estándar con platino mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global (ensayo IMpower 133). En los últimos 10-20 años, se han logrado por primera vez estos avances en este grupo de pacientes. Ahora recomendamos esta terapia combinada para los pacientes con CPCP en primera línea.
En pacientes con CPNM, también hay nuevos datos prometedores sobre el pembrolizumab y el atezolizumab en el escenario de primera línea. En el ensayo KEYNOTE407, añadir pembrolizumab a la quimioterapia mejoró significativamente el pronóstico en pacientes con carcinoma de células escamosas en comparación con la quimioterapia sola. Esto también “cambia la práctica” y está respaldado por datos similares de inmunoquimioterapias con atezolizumab en CPNM avanzado mostrados recientemente en ASCO 2018 y ESMO 2018 (estudios IMpower130/131/132). Según estos datos, la inmunoquimioterapia también es preferible en este grupo de pacientes. Sin embargo, sigue habiendo muchas preguntas sobre la mejor selección de pacientes para esta terapia combinada. La firma de las mutaciones y el interferón-gamma desempeñan aquí un papel importante.
También son importantes para la práctica los datos del ensayo PACIFIC en pacientes con CPNM en estadio IIIa y b mostrados en Toronto. Aquí, la quimiorradioterapia se llevó a cabo con o sin el uso adicional de inmunoterapia con durvalumab. La supervivencia global fue significativamente mejor en el grupo de pacientes con inmunoterapia adicional (supervivencia a 2 años 66,3% frente a 55,6% placebo, p=0,005) [1]. Conclusión: Los pacientes con CPNM avanzado se tratan cada vez más con una terapia combinada de inmunoterapia y quimioterapia (estadio IV) o de inmunoterapia y quimiorradioterapia (estadio IIIa y b). Esto abre un nuevo gran capítulo en la inmunoterapia.
¿Cuál es el statu quo en su clínica, es decir, cuál es la proporción de pacientes con CPNM tratados actualmente con inmunoterapia de primera línea?
En la fase avanzada, se trata prácticamente de todos los pacientes sin mutaciones impulsoras, dependiendo de la aprobación. En los estadios IIIa y b, los pacientes reciben inmunoterapia en combinación con radioquimioterapia; en el estadio IV, todos los pacientes reciben inmunoterapia sola o terapia combinada con quimioterapia. Ya existe una aprobación para el pembrolizumab en el estadio IV de primera línea. La decisión por la inmunoterapia o la terapia combinada depende de los biomarcadores. Si la expresión de PD-L1 es ≥50%, se puede tratar con inmunoterapia sola; si la expresión es <50%, se recurre a la terapia combinada.
Ya existen datos de estudios que demuestran que los inhibidores de los puntos de control utilizados para la inmunoterapia funcionan independientemente de la expresión de PD-L1. ¿Qué importancia seguirá teniendo este biomarcador para la selección de pacientes en el futuro?
En el caso del pembrolizumab, los datos de los ensayos realizados hasta ahora sólo se aplican a pacientes con una expresión de PD-L1 ≥50%; en el caso del nivolumab y el ipilimumab, la expresión de PD-L1 parece ser menos relevante en el CPNM avanzado cuando la carga de mutación tumoral (TMB) es elevada. En el ensayo CheckMate-227, la supervivencia libre de progresión mejoró significativamente con esta terapia combinada inmunológica en comparación con la quimioterapia sola en pacientes con CPNM cuyos tumores presentaban muchas mutaciones (corte ≥10 mutaciones/megabase) (42,6% frente a 13,2% al cabo de un año) [2]. Sin embargo, un comunicado de prensa no mostró diferencias en la supervivencia global entre los dos grupos. Por lo tanto, es muy especulativo sacar ya conclusiones de estos datos. Sin embargo, como ya sabemos por otras entidades tumorales, la carga de mutación tumoral puede ser un marcador predictivo para el uso de la inmunoterapia.
Hablemos del desarrollo ulterior de la terapia del cáncer de pulmón. ¿Qué posibilidades hay de que en el futuro la mayoría de los pacientes puedan ser tratados sin quimioterapia?
Disponemos de los datos de la terapia combinada inmunitaria de primera línea con nivolumab e ipilimumab, que logró una elevada tasa de respuesta en prácticamente todos los pacientes con CPNM. Por lo tanto, esta terapia combinada podría ser ya actualmente una alternativa para los pacientes que no desean quimioterapia. Sin embargo, aún no sabemos si esto mejorará el pronóstico de todos los pacientes.
En el futuro, se dispondrá de muchas nuevas terapias inmunológicas combinadas, también con nuevas dianas, no sólo para los estadios avanzados del cáncer de pulmón, sino probablemente también en estadios más tempranos. Sería ideal conocer tan bien el sistema inmunitario del paciente y las células cancerosas que se pudiera activar específicamente el sistema inmunitario contra este cáncer. Quizás, en el camino hacia un tratamiento sin quimioterapia en el futuro, la vacunación inmunológica con células T también podría ayudar.
Ha mencionado la aceptación de la terapia contra el cáncer por parte de los pacientes. ¿Qué relevancia tiene este factor en su clínica a la hora de elegir una terapia para el cáncer de pulmón?
Debe haber tiempo suficiente para asesorar al paciente. Hace diez años sólo existía la quimioterapia, ahora hay muchas otras opciones sobre las que hay que informar a los pacientes. Debemos decir abiertamente al paciente que no podemos predecir si responderá o no o si sufrirá efectos secundarios graves con una terapia o no. Por supuesto, también deben tenerse en cuenta los deseos del paciente. Por ejemplo, para una persona de 80 años, la calidad de vida puede ser más importante que el tiempo de supervivencia; muchos pacientes quieren evitar la caída del cabello si es posible, y hay muchos pacientes, a menudo más jóvenes, que están dispuestos a soportar todos los efectos secundarios por una terapia eficaz.
La inmunoterapia se considera un tratamiento mucho más tolerable que la quimioterapia. ¿Cómo se evalúa el riesgo de efectos secundarios de la inmunoterapia?
Hay que distinguir entre inmuno-monoterapia e inmuno-terapia combinada. Por supuesto, al comparar la inmunoterapia directamente con la quimioterapia, las ventajas están claramente del lado de la inmunoterapia. Los pacientes también pueden sufrir fatiga con la inmunoterapia, pero en menor medida que con la quimioterapia. La quimioterapia tiene efectos secundarios como infecciones, náuseas, etc., que suelen ser mucho menos frecuentes con la inmunoterapia. Sin embargo, hay alrededor de un 5% de las personas tratadas que también sufren efectos secundarios graves, por ejemplo, inflamación de los pulmones o los intestinos hasta el corazón. Hay que ser consciente de estos efectos secundarios. Sin embargo, la inmunoterapia se tolera indudablemente mucho mejor que la quimioterapia y, por lo general, podemos controlar mucho mejor los efectos secundarios.
Si se utiliza la inmunoterapia en primera línea, ¿qué consecuencias tiene esto para la elección de las líneas posteriores?
Si los pacientes han sido tratados primero con inmunomonoterapia, el segundo paso sería la quimioterapia. Si se utilizara quimioterapia sola en primer lugar, se administraría un tipo diferente de quimioterapia en segunda línea. Actualmente, las inmunoterapias secuenciales sólo están disponibles en ensayos. Aún no lo sabemos, pero podemos intentar un redesafío, lo que significa tratar a los pacientes que no han respondido a la inmunoterapia o inmunoquimioterapia con otro inmunoterápico u otra terapia combinada. Actualmente se está investigando en tumores torácicos. Sin embargo, no debemos olvidar que los conceptos terapéuticos mencionados con quimioterapia e inmunoterapia en el cáncer de pulmón sólo se aplican a pacientes sin alteraciones tratables, es decir, sin activación de, por ejemplo, EGFR o ALK. Si estas mutaciones tratables están presentes -lo que ocurre en aproximadamente el 15% de los pacientes con cáncer de pulmón- la terapia dirigida es y sigue siendo la norma. Sólo en segunda línea puede considerarse el uso de inmunoterapia o inmunoquimioterapia.
Entrevista: Roland Fath
Literatura:
- Antonia SJ, et al: Supervivencia global con Durvalumab tras quimiorradioterapia en CPNM estadio III. NEJM 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697.
- Hellmann MD, et al: Nivolumab más ipilimumab en el cáncer de pulmón con una elevada carga mutacional tumoral. N Engl J Med 2018 31 de mayo; 378(22): 2093-2104.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(6): 2-3
