Se ha investigado mucho en el campo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta la fecha, ningún candidato a fármaco ha traducido de forma convincente la lucha contra el beta-amiloide en beneficios cognitivos en todas las fases del estudio. ¿Y el nuevo principio activo BAN2401?
Desde las vacunaciones, es decir, las inmunizaciones activas y pasivas con anticuerpos, hasta el desarrollo de diversos inhibidores de la secretasa, el fracaso constante de numerosos enfoques terapéuticos basados en la hipótesis amiloide provoca una gran tolerancia a la frustración no sólo de médicos y pacientes, sino también de las empresas farmacéuticas activas en el campo de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, no es de extrañar que algunos actores importantes ya estén dando la espalda al problemático “hijastro” de las enfermedades de la civilización y suspendan sus actividades de investigación en este campo. Los expertos también se preguntan cada vez más si la teoría tradicional, de más de 20 años de antigüedad, sobre la patogénesis del Alzheimer, que sin embargo goza de un enorme apoyo en el mundo científico, es realmente tan exacta como se ha supuesto durante mucho tiempo. En los últimos años, la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer ha abordado cada vez más cuestiones críticas [1,2]: ¿Acaso la deposición amiloide y la neurodegeneración son dos fenómenos independientes y no relacionados entre sí, por lo que en el futuro habrá que centrarse cada vez más en la patología tau? ¿Es el primero predominantemente un fenómeno de edad? ¿Es esta la razón por la que la enfermedad puede ralentizarse tanto a pesar de la intervención en la cascada amiloide postulada? ¿O desempeñan los oligómeros solubles, es decir, las formas menos agregadas de las proteínas beta-amiloides, el papel decisivo en lugar de los depósitos más grandes (placas)? ¿Es posible que el tratamiento en los estudios de terapia se iniciara demasiado tarde? ¿se ha elegido mal la población objetivo? ¿O podría simplemente no funcionar por ser demasiado poco (o mal) selectivo, ya sea en el ámbito de las secretasas o incluso de las diversas formas de agregación amiloide, como los oligómeros o las fibrillas más grandes?
Preguntas y más preguntas. Una cosa es cierta: hay personas sin síntomas con depósitos de amiloide (observados, por ejemplo, en autopsias) y, a la inversa, enfermos de Alzheimer con sólo unos pocos depósitos de este tipo. En la vejez, aparecen tanto en personas no dementes como en personas dementes, en algunos casos incluso en la misma medida. Entre otras cosas, los avances en el diagnóstico por imagen lo dejaron claro. No puede establecerse una correlación lineal clara entre los depósitos y el deterioro cognitivo. Además, no todo el amiloide es igual: se presenta como monómero, pero también puede ensamblarse en oligómeros y finalmente en fibrillas o placas. Los procesos podrían estar implicados en el curso de la enfermedad en diversos grados, y algunos podrían incluso tener un efecto protector. Debido a los nuevos descubrimientos, la investigación se centra actualmente en los oligómeros y los polifenoles. con intermedios de las fibrillas y placas amiloides más grandes. Se consideran particularmente tóxicos (hipótesis de los oligómeros), mientras que algunos autores consideran que las propias placas son “amortiguadores” protectores contra los oligómeros tóxicos, en el sentido de reservorios en gran medida inofensivos.
Otro aspirante amenaza con fracasar
Sin embargo, BAN2401, un nuevo candidato a anticuerpo que se une selectivamente a las fibrillas amiloides y elimina los intermediarios tóxicos de éstas, a saber, las protofibrillas beta-amiloides solubles, no podía esperar ningún elogio anticipado. En los últimos años se han hecho demasiadas cosas mal en el campo de la investigación de fármacos contra el Alzheimer. Y de hecho, en diciembre de 2017, el fabricante también anuncia un fracaso en el criterio de valoración primario de su ensayo de fase II aleatorizado y controlado después de doce meses para BAN2401. No obstante, el estudio permaneció ciego hasta el análisis final después de 18 meses, y en el congreso todavía había una o dos señales positivas que comunicar de los criterios de valoración secundarios (aunque el ensayo no tenía potencia para la prueba definitiva de la eficacia de los resultados cognitivos). La muestra estaba formada por 856 pacientes con DCL por enfermedad de Alzheimer o demencia leve de Alzheimer y patología amiloide (161 pacientes habían recibido la dosis máxima):
- Las reducciones de las placas amiloides fueron dependientes de la dosis y significativas.
- En 18 meses, el anticuerpo en la dosis más alta redujo la acumulación de amiloide en el cerebro de 74,5 originalmente a 5,5 (en PET estandarizado en la escala centiloide con 100 puntos para “pacientes típicos de EA” y 0 para “pacientes con amiloide negativo más probable”). El 81% de todos los pacientes previamente amiloides positivos se consideraron amiloides negativos después de 18 meses (p<0,0001).
- El deterioro cognitivo clínico en el nuevo criterio de valoración desarrollado internamente ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) se ralentizó de forma dependiente de la dosis.
- Aunque no se alcanzó el criterio de éxito requerido tras doce meses, es decir, al menos un 80% de probabilidad de una ralentización del deterioro cognitivo (ADCOMS) de al menos un 25% en comparación con el placebo (criterio de valoración primario): Ya después de seis y doce meses, la dosis más alta mostró un deterioro cognitivo significativamente más lento en comparación con el placebo (p<0,05), que persistió hasta el final del periodo de estudio después de 18 meses (se ralentizó un 30% en la dosis más alta, p=0,034). Esto último también se aplica a la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog; dependiente de la dosis, ralentizada en un 47% en la dosis más alta, p=0,017) y a la CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes; dependiente de la dosis, ralentizada en un 26% en la dosis más alta).
- El perfil de seguridad fue aceptable en la medida de lo posible, siendo los más comunes las anomalías en las imágenes (ARIA) asociadas al amiloide (edema en la dosis más alta: 9,9%, lo que llevó a la retirada del estudio en estos pacientes) y los efectos secundarios de la propia infusión. No se encontraron acontecimientos adversos graves con mayor frecuencia que con el placebo, ni siquiera con la dosis más alta.
Queda por ver si estas señales positivas son suficientes para que el fabricante siga adelante con el desarrollo. El estudio también fue visto con ojos críticos en el congreso. Sin embargo, tras muchos contratiempos, éste es al menos el segundo ensayo clínico y el primero de gran envergadura sobre el Alzheimer que puede combinar la lucha contra el beta-amiloide (aclaramiento) con efectos cognitivos positivos. Entonces, ¿merece la pena seguir el enfoque amiloide? ¿Será una de varias vías terapéuticas dentro de los tratamientos combinados en el futuro? Ya se verá. Otro candidato en este campo, el aducanumab – codesarrollado por la spin-off de la UZH “Neurimmune” – también mostró resultados iniciales prometedores [3], se esperan los resultados de dos grandes estudios de seguimiento en 2020.
Fuente: Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC), 22-26 de julio de 2018, Chicago.
Literatura:
- Verma M, Vats A, Taneja V: Especies tóxicas en los trastornos amiloides: Oligómeros o fibrillas maduras. Ann Indian Acad Neurol 2015 abr-jun; 18(2): 138-145.
- Kametani F, Hasegawa M: Reconsideración de la hipótesis amiloide y la hipótesis tau en la enfermedad de Alzheimer. Front Neurosci 2018; 12: 25.
- Sevigny J, et al: El anticuerpo aducanumab reduce las placas Aβ en la enfermedad de Alzheimer. Naturaleza 2016 Sep 1; 537(7618): 50-56.
- Jang H, et al: Efectos diferenciales de los embarazos completos e incompletos en el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Neurología 2018 Jul 18. DOI: 10.1212/WNL.00000000006000 [Epub ahead of print].
- Shumaker SA, et al: Estrógeno más progestina y la incidencia de demencia y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas: el Estudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer: un ensayo controlado aleatorizado. JAMA 2003 28 de mayo; 289(20): 2651-2662.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2018; 16(5): publicado el 15 de agosto de 2018 (antes de impresión).
