A medida que la enfermedad progresa, las células tumorales de las variantes leucémicas de los linfomas cutáneos de células T se extienden no sólo por la piel, sino también por la sangre y los ganglios linfáticos. Aunque un número creciente de amplios estudios de secuenciación apuntan a anomalías genéticas, aún no se conocen las mutaciones impulsoras. Un nuevo estudio ha identificado la STAT5 como una posible diana terapéutica.
Los linfomas cutáneos de células T (LCCT) son un grupo de linfomas no Hodgkin que se originan en las células T y afectan principalmente a la piel. La micosis fungoide (Fig. 1) es la forma más común y representa aproximadamente la mitad de todos los casos. El síndrome de Sézary es un linfoma eritrodermatoso cutáneo de células T que afecta principalmente a personas mayores de 50 años. Tanto el síndrome de Sézary como la micosis fungoide son variantes leucémicas de linfomas cutáneos de células T (L-CTCL). Hasta ahora no se ha aclarado la etiología. Aunque se han notificado anomalías con un aumento del material genético en el cromosoma 17q que codifica los genes STAT3/5 en más del 50% de los pacientes con CTCL, no está claro si esto conduce a un aumento de la actividad oncogénica de STAT3 y/o STAT5 y si se trata de una posible diana terapéutica. STAT3 y STAT5 son factores de transcripción para la transformación de las células sanguíneas, es decir, una especie de interruptor de luz genético capaz de encender y apagar genes.
Alta sensibilidad a la inhibición de STAT5
En la reunión anual de la ADF de este año se presentó un estudio científico que integraba estudios de interferencia farmacológica y secuenciación del genoma del cáncer para conocer mejor las consecuencias funcionales de las anomalías del brazo cromosómico 17q y la eficacia potencial del bloqueo JAK-STAT [1]. Para ello, se realizó la secuenciación del genoma completo y de células primarias en una cohorte de 4 pacientes con síndrome de Sézary y 2 pacientes con micosis fungoide leucémica avanzada. Los análisis genómicos revelaron un aumento del número de copias del cromosoma 17q en 5 de 6 pacientes, lo que se correlacionó con un aumento de la expresión del ARNm STAT3/5 y de los niveles de proteína. Los análisis inmunohistoquímicos de las biopsias cutáneas, que mostraron la activación de STAT5, respaldan estos hallazgos.
IQDMA – se centra en un inhibidor de STAT5 que aún está poco investigado
Los estudios funcionales in vitro de diferentes inhibidores de JAK y STAT mostraron que las líneas celulares de CTCL y las muestras de piel de los pacientes presentaban una alta sensibilidad a los inhibidores de STAT5. IQDMA, un inhibidor poco investigado de la señalización STAT5, mostró una selectividad particular para las muestras únicas de L-CTCL con ganancia del cromosoma 17q y actualmente se está investigando en un modelo de trasplante in vivo su posible eficacia para inhibir el crecimiento del linfoma en la piel.
En resumen, las ganancias 17q son características del L-CTCL en estadios avanzados y STAT5 en particular parece actuar como diana terapéutica. Un mayor desarrollo preclínico de inhibidores específicos de STAT5 y su validación clínica podrían contribuir finalmente a nuevas opciones para el tratamiento del L-CTCL.
Congreso: Grupo de Trabajo sobre Investigación Dermatológica 2021
Literatura:
- Dey S, et al: STAT5 es una vulnerabilidad terapéuticamente abordable en el linfoma cutáneo leucémico de células T. P205, Investigación Traslacional Premios ADF de Dermatología, Reunión Anual de la ADF 6.3.2021
- Deutsche Leukämie- & Lymphomhilfe, DLH-Informationsblatt Haut- Lymphome (DLH info 70 III/2019), www.leukaemie-hilfe.de (última consulta: 17.05.2021)
- Sociedad Alemana contra el Cáncer, www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal (última consulta: 17.05.2021)
- Porto AC, et al: Micosis fungoide: microscopía confocal de reflectancia y su papel en el diagnóstico. Appl Cancer Res 2018; 38 (10), https://link.springer.com/article/10.1186/s41241-018-0061-0
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 39 (publicado el 1.6.21, antes de impresión).
