El lema del recientemente celebrado Congreso Suizo de Oncología y Hematología (SOHC) fue “Superar juntos las fronteras”. Se ha investigado y se sigue investigando mucho para dar a los pacientes oncológicos y hematológicos un buen pronóstico con una buena calidad de vida. Los nuevos descubrimientos en investigación básica son tan prometedores como las posibilidades futuras en diagnóstico y terapia.
La creciente demanda de transfusiones de plaquetas (PLT) requiere una alternativa segura a las donaciones de sangre y PLT. Actualmente se está investigando la producción in vitro de plaquetas, pero una solución comercialmente viable se ve obstaculizada por las limitaciones de la producción a gran escala y el coste. En el congreso se presentó una solución escalable que produce eficazmente un concentrado de plaquetas (CP) a partir de megacariocitos (MK) maduros en menos de dos horas [1]. Para ello, se sembraron células CD34+ humanas en un medio libre de xeno con trombopoyetina para su diferenciación en MK y se transfirieron al reactor de lecho rotatorio modificado de HemostOD -consistente en un plato con microestructuras- en un biorreactor de 200 mL durante dos horas a 900 rpm. Las PLT de control procedían de donantes sanos (PLT sanguíneas) o se generaron utilizando un chip microfluídico (CHIP-PLT). La activación de PLT se realizó con ADP + péptido agonista PAR1 y se analizó mediante citometría de flujo (FC). El estudio farmacocinético se realizó en ratones inmunodeficientes tratados con clodronato. Se demostró que las plaquetas funcionales en el biorreactor HemostOD se convierten en trombocitos funcionales en dos horas, que tienen las mismas propiedades que las PLT de la sangre. El biorreactor, en combinación con la línea celular MK humana propiedad de la empresa, tiene así el potencial de permitir la producción de plaquetas para uso clínico a gran escala con una fuente ilimitada y estable de megacariocitos.
Salud articular con hemofilia A
El daño articular en la hemofilia A está causado por hemorragias intraarticulares repetidas. Dado que no existe ningún tratamiento para reducir la sinovitis hemorrágica, la prevención de las hemorragias es crucial para mantener la salud de las articulaciones. Esto requiere una terapia más específica. Ya se ha demostrado que la ablación genética de la proteína S (PS) protege a los ratones hemofílicos de las hemorragias, en particular de la IAB. También que la reducción de la PS mediante un pequeño ARN de interferencia previene la hemartrosis aguda en ratones con hemofilia A (HA) y mejora la hemostasia en primates no humanos con hemofilia adquirida. Además, la reducción de PS mejoró la generación de trombina en modelos humanos de HA ex vivo. Ahora se han investigado los efectos de la AG de PS en la salud articular utilizando un modelo de ratón de hemartrosis crónica (CH) [2].
Los ratones HA (F8-/-), los ratones HA con ablación genética de la PS (F8-/-Pros1-/-) y los ratones WT fueron sometidos a CH mediante tres hemorragias articulares inducidas con siete días de intervalo. Se realizaron histología, inmunotinción, microscopía electrónica (ME), análisis de lavado articular y secuenciación de ARN de la sinovial en estado estacionario (SS) y en CH. Durante la CH, los diámetros articulares aumentaron en los ratones F8-/-, pero no en los F8-/-Pros1-/- y WT. La histología confirmó este resultado, ya que no se produjeron ni hemorragias ni sinovitis en los ratones F8-/-Pros1-/-. La deposición de hierro fue mínima en F8-/-Pros1-/- y no hubo erosión del cartílago. La capa de revestimiento (LL) estaba intacta en F8-/-Pros1-/- con CH, tal y como mostraban la histología y la EM. En la CH, los macrófagos estaban presentes en la LL de los ratones F8-/-Pros1-/ y WT y en la subLL de los ratones F8-/-. El nivel de citoquinas inflamatorias fue menor en los enjuagues articulares F8-/-Pros1-/- que en los F8-/-. En el SS, el ARNm que codifica las proteínas implicadas en la resorción ósea estaba disminuido, mientras que las proteínas que codifican la comunicación celular y la formación ósea estaban aumentadas en los ratones F8-/-Pros1-/- frente a los F8-/. Tras la HCH, los ratones F8-/-Pros1-/- mostraron una regulación positiva de los genes implicados en la activación de los macrófagos, la regeneración ósea y la remodelación tisular, y una regulación negativa de los genes implicados en la angiogénesis y el crecimiento de los fibroblastos. A diferencia de los ratones F8-/-, el sinovio de los ratones F8-/-Pros1-/- mostró una mayor expresión de pleiotrofina (PTN), un factor de crecimiento/diferenciación secretado que interviene en el desarrollo óseo y la reparación de los tejidos. La PTN se expresó fuertemente en la LL sinovial de los ratones F8-/-Pros1-/- en comparación con los ratones F8-/- y WT. Estos datos demuestran que la PS es un factor importante que influye en la salud de las articulaciones en la HA.
Terapia celular para la LLC
Los reordenamientos estereotipados de la cadena ligera de la inmunoglobulina (IG) en el gen IGLV3-21 con mutación G110R definen un subgrupo de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) con un curso clínico agresivo, mal pronóstico y opciones terapéuticas limitadas. Esta mutación G110R es un impulsor altamente específico en la LLC y tiene la capacidad única de permitir la señalización autónoma del receptor de células B (BCR) mediando las autointeracciones homotípicas del BCR. Para mejorar el tratamiento de estos pacientes, debe desarrollarse un producto de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido selectivamente al neoepítopo IGLV3-21-G110R específico de la LLC [3].
Las cadenas IG pesada y ligera de un anticuerpo murino IGLV3-21-G110R se tradujeron al formato de un fragmento variable de cadena única (scFv) y se produjeron constructos CAR murinos y humanizados de segunda generación. Las construcciones se transdujeron en células T de donantes sanos y de pacientes con LLC. El scFv generado tenía la misma afinidad de unión que el anticuerpo original. Las células CAR-T dirigidas contra IGLV3-21-G110R derivadas de donantes sanos y pacientes con LLC eliminaron las líneas celulares que expresaban IGLV3-21-G110R y las células primarias de LLC, pero no las células B policlonales sanas en ensayos de co-cultivo in vitro, tal y como se detectó en ensayos de destrucción de células vivas y de secreción de IFN-γ. No se encontraron diferencias en la eficacia entre la columna vertebral CAR murina y la humanizada. Los experimentos in vivo mostraron una reducción significativa del crecimiento de las líneas celulares trasplantadas o de las PBMC primarias de pacientes con LLC en modelos de xenoinjerto, acompañada de una supervivencia prolongada e incluso la erradicación de la enfermedad en el 17% de los ratones.
Nueva esperanza para los pacientes de LMA
Actualmente sólo hay unos pocos principios activos autorizados disponibles para los pacientes con LMA en recaída. La situación se ve agravada por la naturaleza rápidamente progresiva de la LMA en el momento de la recaída, que limita enormemente el plazo para seleccionar un régimen de tratamiento óptimo. La farmacoscopia, un cribado de fármacos ex vivo basado en imágenes, se ha propuesto anteriormente como una herramienta novedosa para la selección de tratamientos en diversas neoplasias hematológicas, pero nunca se ha probado de forma prospectiva en pacientes con LMA en recaída [4]. Las muestras leucémicas derivadas de pacientes se han sometido ahora a un cribado por farmacoscopia para hacer recomendaciones de tratamiento en 30 recaídas de 24 pacientes con LMA que habían agotado todas las opciones de tratamiento estándar. Se investigó si la farmacoscopia puede utilizarse dentro del estrecho margen de tiempo disponible para la recaída de la LMA, con qué frecuencia pueden iniciarse las terapias recomendadas con una cobertura financiera adecuada y si proporcionan un beneficio clínico duradero.
La farmacoscopia proporcionó recomendaciones de tratamiento en una mediana de cinco días tras la toma de muestras. En 17 de los 30 casos de cribado (56,7%), los pacientes recibieron el tratamiento recomendado por la farmacoscopia. Los seis fármacos más recomendados en orden descendente fueron navitoclax, venetoclax, omacetaxina, cladribina, carfilzomib y panobinostat. Los pacientes que recibieron un régimen recomendado tuvieron tasas más altas de remisión completa y una supervivencia global más larga que los pacientes que recibieron la terapia convencional. El rendimiento de un régimen farmacológico durante el cribado de fármacos ex vivo puede cuantificarse mediante la puntuación de farmacoscopia integrada (i-PCY). Esta puntuación demostró ser un excelente predictor de la respuesta clínica: los pacientes que recibieron un régimen con una puntuación i-PCY superior a la media tuvieron una tasa significativamente mayor de remisión completa y una supervivencia global significativamente más larga.
Suicidio asistido en pacientes con cáncer de páncreas
La legalización del suicidio asistido (SA) es uno de los temas más debatidos en el campo de la ética médica en todo el mundo. Existen pocos datos sobre la evolución y las tendencias a largo plazo de los pacientes que se han sometido a una eutanasia por cáncer de páncreas [5]. Utilizando datos de la Oficina Federal de Estadística durante un periodo de 20 años, se llevó a cabo un análisis de todas las muertes, todas las muertes relacionadas con el cáncer, todas las muertes relacionadas con la PC y todas las muertes por AS. De hecho, la enfermedad subyacente más común para la AS era de naturaleza oncológica. El subtipo más común fue el cáncer de pulmón, seguido del cáncer colorrectal, el cáncer de mama y el cáncer de próstata. De las cinco enfermedades oncológicas más comunes subyacentes a la AS relacionada con el cáncer, la PC fue el quinto subtipo más común. Durante el periodo de estudio, el número de EA relacionados con la PC aumentó significativamente. La proporción de AS relacionados con la CP en relación con todas las muertes relacionadas con la CP aumentó del 0,2% al inicio del periodo de estudio al 2,4%. Durante los 20 años que duró el estudio, la proporción de personas que eligieron un AS relacionado con la PC se multiplicó por doce. No obstante, la AS sigue siendo poco frecuente en los pacientes con CP y sólo representa menos del 3% de todas las muertes relacionadas con el CP.
Congreso: Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC) 2023
Literatura:
- Humbert M, et al.: Modified Rotating Bed Reactor Compatible with an Industrializable and Scalable Manufacturing of Lab-Grown Platelets. Abstract 185. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Eladani RP, et al.: Genetic ablation of anticoagulant protein S promotes joint health in hemophilia A. Abstract 274. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Schultheiss C, et al.: Mutation-specific CAR T cells as precision cell therapy for IGLV3-21-G110R expressing high-risk chronic lymphocytic leukemia. Abstract 183. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 3.
- Schmid J, et al.: Pharmacoscopy-guided treatment for acute myeloid leukemia patients that have exhausted all registered therapeutic options – a novel approach to an unmet clinical need. Abstract 238. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 6.
- Rahimzadeh P, et al.: Assisted Suicide in Patients with Pancreatic Cancer: Swiss Data from a 20-year Experience (1999–2018). Abstract 180. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 8.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 24–25 (publicado el 11.3.24, antes de impresión)
