Terapia de la osteoporosis en la insuficiencia renal crónica

La disfunción renal provoca graves cambios en la densidad y la mineralización óseas. Estas irregularidades se resumen bajo el término ERC-MBD (Enfermedad Renal Crónica – Trastorno Mineral y Óseo) . En un artículo de revisión publicado en la revista Clinical Kidney Journal , se dan consejos sobre el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con ERC con referencia a las recomendaciones actuales de la KDIGO.

La combinación de los factores de riesgo clásicos de las fracturas óseas -como la edad, el peso y la inactividad física- y las alteraciones del equilibrio mineral y óseo específicas de la ERC plantea un reto clínico [1]. La enfermedad renal crónica a largo plazo suele ir asociada a irregularidades en el metabolismo del fosfato, el calcio, el FGF-23, la PTH y la vitamina D. KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) revisó en 2017 una directriz independiente sobre la ERC-MBD que sigue vigente [2]. Dado que existe un mayor riesgo de fractura en los estadios 3-5D de la ERC, la directriz KDIGO recomienda la densitometría ósea mediante DXA en estos pacientes.

Los objetivos terapéuticos más importantes en la ERC-MBD incluyen [3]:

Evite la hipercalcemia
Reducir el fosfato elevado hacia el rango normal
Mantener la PTH entre normal y ligeramente elevada
Evitar o corregir la carencia de vitamina D

Para la prevención de fracturas, existen varios agentes que suelen ser seguros y eficaces en los estadios 1-3 de la ERC [1]. Para los estadios 4-5 de la ERC, en cambio, hay menos pruebas empíricas y su uso debe sopesarse cuidadosamente en términos de balance riesgo-beneficio. Además de la farmacoterapia, los factores relacionados con el estilo de vida son también un pilar importante del tratamiento (Fig. 1).

Calcio y vitamina D

El diagnóstico precoz y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) son cruciales en los pacientes con ERC. Los niveles elevados de PTH (hormona paratiroidea) y los niveles anormales de calcio y fosfato se observan con frecuencia a partir del estadio 3 de la ERC y se calcula que entre el 40 y el 82% de los pacientes en estadio 3b/4 de ERC tienen HPTS [4]. Recientemente, Geng et al. en una gran cohorte de pacientes con ERC en estadio 3-4, la asociación entre los niveles basales de PTH y los riesgos de morbilidad y mortalidad a largo plazo [5]. Se descubrió que la PTH elevada era un factor de riesgo independiente para predecir fracturas, eventos vasculares y muerte.

La carencia de vitamina D es frecuente en los pacientes con ERC -especialmente en presencia de proteinuria- y se sabe que está asociada a un mayor riesgo de fractura. Los suplementos de vitamina D deben prescribirse al principio del curso de la enfermedad renal. Para alcanzar el valor objetivo deseado de 25-OH vitamina D, se ha recomendado una ingesta de 800 UI/día para los pacientes con ERC, aunque puede ser aconsejable un ajuste individual de la dosis [6].

Una ingesta excesiva de calcio puede ser perjudicial en pacientes con ERC, especialmente en aquellos con hipercalcemia, niveles bajos de PTH, huesos adinámicos, tratamiento concurrente con warfarina y/o calcificaciones cardiovasculares existentes [7]. La toma de dosis moderadas (hasta 1.000 mg/día) de calcio oral en combinación con un tratamiento antirresortivo durante un año mejoró la DMO pero no aumentó el riesgo de calcificación cardiovascular ni la rigidez arterial [8].

Antirresortivos

Varios hallazgos sugieren una reducción continua del riesgo de fractura con los bifosfonatos que persiste durante varios años tras finalizar el tratamiento. Se ha demostrado la prevención de fracturas mediante denosumab en mujeres posmenopáusicas con función renal normal y en pacientes con ERC en estadios 1-3 durante al menos 10 años [9,10]. En los estadios 4-5D de la ERC, existe una contraindicación relativa para los bifosfonatos debido al deterioro del aclaramiento renal con riesgo de acumulación sistémica y algunos informes de casos de insuficiencia renal aguda. Con una eGFR <30 ml/min/1,73^m2, el uso de bifosfonatos no está por tanto permitido en la mayoría de los países.

El denosumab no se excreta por los riñones ni tiene efectos adversos sobre la función renal, por lo que no está contraindicado en los estadios 4-5D de la ERC [11]. Varios estudios observacionales y algunos ECA pequeños indican efectos de moderados a grandes sobre la DMO sin aumentar el riesgo cardiovascular, incluso en la enfermedad renal terminal. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que puede producirse un efecto rebote tras la interrupción del denosumab y que aumenta el riesgo de hipocalcemia [13]. Las fracturas atípicas de fémur y la osteonecrosis de mandíbula son complicaciones poco frecuentes de los tratamientos antirresortivos que no son más comunes en la ERC que en otras poblaciones.

Osteoanabólicos

La teriparatida y la abaloparatida son fármacos osteoanabólicos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura. Los análisis post hoc de los estudios pivotales mostraron una eficacia comparable en la reducción del riesgo de fractura y el aumento de la DMO en pacientes con función renal normal en comparación con pacientes con ERC estadios 1-3 y niveles endógenos normales de PTH [14,15]. En cuanto a la seguridad, la teriparatida provocó hipercalcemia e hiperuricemia con mayor frecuencia en pacientes con ERC, pero sin causar una mayor incidencia de acontecimientos clínicos como la nefrolitiasis o la gota. Por lo tanto, el tratamiento con agentes osteoanabólicos en pacientes en estadios 1-3 de ERC con alto riesgo de fractura y sin PTH endógena elevada, parece ser eficaz y seguro cuando se controla adecuadamente. Para los estadios 4-5 de la ERC, existen pruebas de un aumento de la DMO en estudios más pequeños, pero en general los datos son limitados.

Romosozumab

Un estudio observacional de un año de tratamiento con romosozumab en pacientes en hemodiálisis mostró un efecto positivo sobre la DMO sin una mayor incidencia de acontecimientos cardiovasculares en comparación con los controles emparejados por edad y sexo [16]. Sin embargo, el 61,5% de los pacientes tratados con romosozumab estaban pretratados con bifosfonatos (se suspendió al inicio de la terapia con romosozumab). Un reciente análisis post-hoc de los datos de dos estudios pivotales demostró que la eficacia y la seguridad del romosozumab en comparación con el alendronato o el placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis era similar a diferentes niveles de función renal [17]. Aunque estos datos son prometedores, la incidencia numéricamente mayor de acontecimientos cardiovasculares adversos en el grupo de romosozumab exige cautela y datos de seguridad adicionales, sobre todo porque los pacientes con ERC pertenecen a un grupo de alto riesgo, según los autores del artículo de revisión [18,19]. También debe tenerse en cuenta que, en pacientes con ERC en estadio 4-5D , el tratamiento con romosozumab puede provocar una hipocalcemia profunda [1].

Terapia hormonal menopáusica y SERM

El eje hipotalámico-hipofisario-gonadal está alterado en la ERC. En consecuencia, la menopausia precoz o el hipogonadismo son frecuentes en los pacientes con ERC. Se cree que la terapia hormonal sustitutiva (THS) puede desempeñar un papel importante en el tratamiento de la osteoporosis en la ERC. Pero debido a los limitados datos de los ECA, apenas es posible hacer una recomendación clara sobre la THS y los SERM en pacientes con enfermedad renal crónica [11]. En cuanto al perfil beneficio-riesgo, se valora como crítico un mayor riesgo cardiovascular (también en lo que respecta a los acontecimientos tromboembólicos) en los pacientes con ERC.

Calcimiméticos y paratiroidectomía

Aunque faltan pruebas de alta calidad de un efecto del cinacalcet en la reducción del riesgo de fracturas en los estadios 4-5D de la ERC, los análisis post hoc de los ensayos controlados con placebo sugieren que puede haber algunos efectos [21]. Otro análisis de subgrupos del estudio Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) sugiere que es aconsejable tener en cuenta el equilibrio del calcio al tratar con cinacalcet a pacientes con alto riesgo de fractura [21].

En cuanto a la paratiroidectomía, la DMO aumenta tras la cirugía tanto en el hiperparatiroidismo primario como en el secundario, especialmente en pacientes con osteoporosis [22,23]. Además, un amplio estudio del Sistema de Datos Renales de EE.UU. muestra sistemáticamente que la paratiroidectomía reduce el riesgo de fractura en pacientes en hemodiálisis [24]. A su vez, sin embargo, las tasas de hospitalización pueden aumentar significativamente en el primer año tras la cirugía [25].

Mensajes para llevarse a casa

El calcio y la vitamina D también se encuentran entre las estrategias estándar utilizadas en pacientes con ERC para la prevención de fracturas en la osteoporosis y para el tratamiento y la prevención del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) [26]. Con respecto al calcio en particular, es importante sopesar cuidadosamente la dosis para evitar efectos secundarios indeseables. Y con respecto a los estadios 4-5D de la ERC, hay que tener en cuenta que la base de pruebas es pequeña.
Con respecto a los agentes antirresortivos, las pruebas sugieren que su uso en la ERC 1-3 es seguro y eficaz [1]. En los estadios 4-5D de la ERC, el uso de antirresortivos puede ser beneficioso, pero debe basarse en una evaluación individual hasta que se disponga de pruebas más directas sobre la prevención de fracturas en estos pacientes.
Los agentes osteoanabólicos son eficaces y seguros en pacientes con ERC en estadio 1-3 que presentan un alto riesgo de fractura sin niveles elevados de hormona paratiroidea endógena (PTH) [1]. En pacientes con ERC en estadio 4-5 y evidencia de hueso adinámico, puede considerarse el uso de análogos de la PTH para reducir el riesgo de fractura de forma individual. Debido a la falta de datos en esta población específica, se recomienda precaución, pero una proporción de pacientes puede beneficiarse finalmente del tratamiento anabolizante.
El hecho de que el romosozumab parezca provocar un aumento acentuado de la masa ósea cortical en las mujeres posmenopáusicas es interesante para las pacientes con ERC [16]. Pero los autores de la revisión señalan que actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos que demuestren claramente la eficacia del romosozumab en la ERC [1].
Debido a la escasez de datos procedentes de ECA, en este momento apenas es posible hacer una recomendación clara sobre la THS y los SERM en pacientes con ERC [1,11].
En algunos pacientes con osteoporosis e hiperparatiroidismo primario o secundario, la paratiroidectomía produce un aumento de la densidad mineral ósea (DMO). En un análisis realizado en el marco del US Renal Data System, también se demostró que la paratiroidectomía reduce el riesgo de fractura en pacientes en hemodiálisis [24].

Literatura:

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