A principios de agosto se celebró en Zúrich una mesa redonda de prensa sobre el área especializada de la oncología. Se ofreció una visión de la “terapia dirigida” en el campo del carcinoma de mama, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y se debatieron dos nuevas aprobaciones en el mercado sanitario suizo, así como una ampliación de indicación.
La “terapia dirigida” es una forma relativamente nueva de tratar el cáncer. Aprovecha ciertas características o procesos biológicos de las células cancerosas para dirigir las terapias tóxicas al lugar de acción deseado. En el mejor de los casos, estas características/procesos específicos no se dan o sólo se dan en pequeña medida en las células sanas. El objetivo es hacer que la terapia contra la malignidad sea más segura y eficaz. En la mayoría de los casos, estos nuevos enfoques se combinan con normas terapéuticas ya establecidas.
Carcinoma de mama
El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en las mujeres. Aproximadamente el 20-30% de los pacientes desarrollan metástasis durante el curso de la enfermedad. La supervivencia media tras este diagnóstico suele ser de unos pocos años. A principios de marzo de 2017, Ibrance (principio activo palbociclib), un nuevo fármaco en el campo de la “terapia dirigida”, fue aprobado en Suiza para algunas de las pacientes afectadas por cáncer de mama metastásico. En EE.UU. y Europa, este paso ya se dio en 02/2015 y 11/2016, respectivamente. La indicación es el carcinoma de mama avanzado o metastásico HR-positivo, HER2-negativo que ya haya sido tratado con terapia endocrina. Ibrance se aprobó en combinación con Fulvestran (antagonista del receptor de estrógenos). El ensayo clínico pivotal PALOMA-3 [1] mostró una prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión en las pacientes que recibían una combinación de palbociclib y fulvestrant en comparación con las que tomaban fulvestrant combinado con placebo (9,5 meses frente a 4,6 meses, p<0,0001). Esta superioridad se observó tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas cuyo cáncer de mama había progresado con una terapia endocrina previa. En los pacientes que presentaban una enfermedad medible al inicio del estudio, alrededor del 25% mostraron una remisión parcial o completa, lo que los autores equiparan a los datos anteriores sobre la tasa de respuesta a la quimioterapia. La mediana de seguimiento del estudio fue de 8,9 meses. El mecanismo de acción se basa en influir en el control del ciclo celular mediante la inhibición de las quinasas dependientes de ciclinas CDK 4 y 6, una vía de señalización que también inhibe en parte la terapia antihormonal. La reactivación de estas quinasas está asociada a la resistencia a la terapia endocrina. Se demostró un efecto sinérgico de la terapia endocrina en combinación con la inhibición de CDK4/6. Esta combinación aumenta la reactivación de la proteína del retinoblastoma (Rb) al inhibir la fosforilación de Rb, lo que conduce a la detención del crecimiento [2].
Ibrance tuvo un perfil de efectos secundarios comparativamente bastante favorable en el estudio.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa la mayoría de todos los cánceres de pulmón. Esta forma de cáncer de pulmón puede dividirse en otros subtipos. Aproximadamente el 1% de los CPNM presentan reordenamientos cromosómicos del gen que codifica el protooncogen ROS1 receptor tirosina quinasa, y entre el 3 y el 7% presentan reordenamientos ALK (linfoma quinasa anaplásico), lo que ofrece una oportunidad para la “terapia dirigida”. Después de que el crizotinib ya fuera aprobado como inhibidor de ALK en 2011 y recibiera la aprobación de Swissemdic en 2015 como terapia de primera línea para el CPNM avanzado ALK-positivo, la indicación se amplió para incluir el CPNM avanzado ROS1-positivo en marzo de 2017. Esta decisión se basa en la investigación de una cohorte de expansión de un solo brazo del estudio PROFILE 1001 [3]. En este estudio se examinaron 50 pacientes con reordenamiento ROS1. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 19,2 meses. La tasa de respuesta objetiva fue del 72%, 3 pacientes mostraron una remisión completa (6%) y 33 una remisión parcial (66%). Según los autores, la inhibición dual de ALK y ROS1 se debe muy probablemente a la similitud estructural de las tirosina quinasas. Los reordenamientos ROS1 se encuentran con mayor frecuencia en pacientes que nunca han fumado o han fumado muy poco. Los efectos secundarios tóxicos se evaluaron como de grado 2 o inferior.
Leucemia linfoblástica aguda
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es más familiar en pediatría. La mayor incidencia se da entre los 2 y los 5 años. También tiene más posibilidades de curarse en la infancia. La mayoría de las muertes causadas por la LLA se producen en adultos, alrededor del 80%. En la LLA se distingue entre células T y B. Alrededor del 85% son LLA de células B. Las terapias anteriores muestran una buena tasa de respuesta, pero muchos de los pacientes adultos sufren una recaída durante el curso, con una supervivencia media de unos pocos meses. Bespona (inotuzumab ozogamicina) ha sido aprobado por Swissmedic como una forma de “terapia dirigida” en este campo desde julio de 2017. El inotuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD22 conjugado con el antibiótico citotóxico calicheamicina. El CD22 es un antígeno de superficie celular expresado por los linfocitos B, incluida la mayoría de los blastos en la LLA de células B. Después de que el inotuzumab una la orgamicina al CD22, ésta es absorbida por la célula y se libera la calicheamicina. El efecto del antibiótico se despliega a través de roturas de la doble cadena del ADN, lo que en última instancia conduce a la apoptosis. La aprobación se basó en el estudio de fase III de Kantarjian et al [4]. Se compararon pacientes adultos con LLA de células B precursoras CD22-positivas en recaída o refractaria que recibieron inotuzumab ozogamicina o quimioterapia estándar. Hubo una tasa significativamente mayor de remisiones en el brazo que tomó el anticuerpo monoclonal en comparación con la quimioterapia (80,7% frente a aprox. 30%, p<0,001). Del mismo modo, más pacientes del primer brazo recibieron un trasplante de células madre tras la terapia, que se entiende como la única opción de tratamiento curativo, según los autores del estudio. La mediana de supervivencia sin progresión fue de 5 meses en el brazo de inotuzumab ozogamicina frente a 1,8 meses en el grupo estándar (p<0,001). Los efectos secundarios hematológicos más frecuentes fueron las citopenias, la “enfermedad veno-oclusiva” más grave, sobre todo en relación con los trasplantes. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo deben haber mostrado fracaso terapéutico con al menos un inhibidor de la tirosina cinasa antes de iniciar el tratamiento con inotuzumab ozogamicina.
Fuente: Pfizer Media Roundtable Oncology, 11 de agosto de 2017, Zurich
Literatura:
- Cristofanilli M, et al: Fulvestrant más palbociclib frente a fulvestrant más placebo para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo que ha progresado con la terapia endocrina previa (PALOMA-3): análisis final del ensayo controlado aleatorizado multicéntrico, doble ciego, de fase 3. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.
- Finn RS, et al: PD 0332991, un inhibidor selectivo de la ciclina D quinasa 4/6, inhibe preferentemente la proliferación de las líneas celulares de cáncer de mama humano con receptores de estrógenos luminales positivos in vitro. Breast Cancer Res 2009; 11(5): R77.
- Shaw AT, et al: Crizotinib en el cáncer de pulmón no microcítico reordenado ROS1. N Engl J Med 2014; 371: 1963-1971.
- Kantarjian HM, et al: Inotuzumab ozogamicina frente a la terapia estándar para la leucemia linfoblástica aguda. N Engl J Med 2016; 375(8): 740-753.
