Terapia sistémica

Con unos 1150 nuevos casos al año en Suiza, el carcinoma urotelial de vejiga urinaria es uno de los cánceres más frecuentes en la tercera edad. Especialmente en el contexto metastásico, la tras una larga pausa en la terapia. Los inhibidores de los puntos de control son ahora el estándar de atención establecido en el tratamiento de segunda línea, y el avelumab fue aprobado recientemente para la terapia de mantenimiento en la primera línea de tratamiento.

Con unos 1150 nuevos casos al año en Suiza, el carcinoma urotelial de vejiga urinaria es uno de los cánceres más frecuentes en la tercera edad [1]. Los hombres se ven afectados en unas tres cuartas partes de los casos, lo que convierte al cáncer de vejiga en el cuarto tumor más frecuente en hombres y el noveno en mujeres [2]. En los estadios no músculo-invasivos, que representan alrededor del 75% de todos los carcinomas vesicales, las medidas terapéuticas locales como la resección transuretral de la vejiga (RTUV) y la terapia de instilación ocupan un lugar destacado. Si, por el contrario, el tumor está localmente avanzado o metastatizado, el tratamiento farmacológico sistémico neoadyuvante, adyuvante o paliativo es de gran importancia. Aquí se utiliza principalmente la quimioterapia basada en el platino, pero otras sustancias como los inhibidores de los puntos de control también desempeñan un papel cada vez más importante.

Especialmente en el ámbito metastásico, tras un largo parón, han ocurrido muchas cosas en los últimos años (Fig. 1) . Con la aparición de nuevas opciones terapéuticas, la cuestión de la secuencia óptima de tratamiento se plantea tanto en los tumores metastásicos como en el perioperatorio. Según la situación actual de los estudios, los inhibidores de los puntos de control son ahora el estándar establecido en el tratamiento de segunda línea del carcinoma urotelial metastásico. Además, el inhibidor de los puntos de control avelumab fue aprobado recientemente para la terapia de mantenimiento. El avance de esta clase de sustancias en las líneas terapéuticas aumenta la necesidad de sustancias activas alternativas, que se están probando actualmente en ensayos de fase II y se espera que se utilicen pronto.

Terapia de primera línea del carcinoma urotelial metastásico: estado de la cuestión

La quimioterapia con Gemci-ta-bin/cisplatino ha sido el estándar de tratamiento de primera línea indiscutible para el carcinoma urotelial metastásico de vejiga urinaria desde 2001. Este régimen sustituyó a la terapia extremadamente tóxica M-VAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) establecida en 1985 en muchos países [3]. Aunque la gemcitabina/cisplatino no muestra una mayor eficacia en comparación con el M-VAC, se tolera significativamente mejor [4].

En los últimos años, la atención se ha desplazado cada vez más hacia aquellos pacientes para los que el tratamiento con cisplatino no es adecuado y que, por tanto, dependen de opciones terapéuticas alternativas. La proporción de estos pacientes no es insignificante, también teniendo en cuenta su edad, a menudo avanzada. En la mayoría de los casos, la función renal es una contraindicación para la quimioterapia a base de cisplatino. Otras razones en contra del uso del cisplatino son el mal estado de salud general y las condiciones cardiacas desfavorables (Tabla 1 ) [5]. Hasta ahora, la terapia basada en platino con gemcitabina/carboplatino ha sido el tratamiento estándar para pacientes no tratados con cisplatino con un buen estado funcional ECOG de 0-1 [6]. También puede administrarse en casos de deterioro de la función renal. Sin embargo, con una mediana de supervivencia global (SG) de poco más de 9 meses y una mediana de supervivencia sin progresión (SLP) de 7,6 meses, la gemcitabina/carboplatino es menos eficaz que el tratamiento con cisplatino, con el que cabe esperar una SG de unos 14 meses [7].

En consecuencia, recientemente se han investigado terapias alternativas para los pacientes sin tratamiento previo con cisplatino, en particular los inhibidores de los puntos de control. Tanto la monoterapia con atezolizumab (IMvigor 210) como con pembrolizumab (KEYNOTE-052) mostraron buenos resultados en este contexto, con tasas de respuesta de entre el 20% y el 30% [8,9]. La mediana de supervivencia global con atezolizumab fue de 15,9 meses en el ensayo de fase II de un solo brazo IMvigor 210 y de 11,3 meses con pembrolizumab en el ensayo de fase II KEYNOTE 052. Mientras que el atezolizumab y el pembrolizumab están aprobados en la UE para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma urotelial metastásico no tratados con cisplatino sobre la base de estos resultados, actualmente no hay ninguna aprobación en Suiza para esta indicación. (Tab. 2). Además, en los casos en los que incluso el carboplatino ya no es una opción debido a comorbilidades, los inhibidores de puntos de control pueden ser un último recurso (Fig. 2).

El papel de los inhibidores de los puntos de control

Desde 2017, los inhibidores de los puntos de control han desempeñado un papel cada vez más importante en la terapia sistémica del carcinoma urotelial, especialmente en la segunda línea de tratamiento. Antes de esto, sólo existía una opción de tratamiento farmacológico tras el fracaso de la quimioterapia basada en platino con el alcaloide vinca vinflunina. En los últimos años, nivolumab, atezolizumab y pembrolizumab han sido aprobados como monoterapia de segunda línea. Los estudios correspondientes mostraron tasas de respuesta objetiva de entre el 15 y el 21%, lo que puede considerarse extremadamente positivo en una enfermedad tan avanzada [10–12]. La mediana de supervivencia global fue de 8,7 meses con nivolumab, 7,9 meses con atezolizumab y 10,3 meses con pembrolizumab [10–12]. En comparación, cabe esperar que el tratamiento con vinflunina en el contexto metastásico de segunda línea dé lugar a una mediana de SG de 6,9 meses [13]. Los estudios comparativos con quimioterapias también sugieren una toxicidad significativamente menor de los inhibidores de los puntos de control. Basándose en estos hallazgos en los últimos años, la inmunoterapia ya ha desplazado a la quimioterapia en el escenario de segunda línea.

La adición de un inhibidor de los puntos de control a la quimioterapia de primera línea en pacientes con carcinoma urotelial metastásico de vejiga urinaria tuvo menos éxito. Por ejemplo, el ensayo IMvigor-130 concluyó que la adición de atezolizumab no aumentó la tasa de respuesta global, la SG o la SLP de forma estadísticamente significativa [14]. El estudio KEYNOTE-361 mostró un panorama similar con la adición de pembrolizumab al tratamiento de primera línea [15].

No obstante, los inhibidores de los puntos de control son cada vez más importantes en la terapia de primera línea del carcinoma urotelial metastásico, en forma de terapia de mantenimiento. Por ejemplo, el ensayo JAVELIN-Bladder 100, presentado en la Reunión Anual de la ASCO de 2020, demostró de forma impresionante el beneficio del avelumab como terapia de mantenimiento tras un tratamiento de primera línea basado en platino [16]. El estudio investigó la administración de avelumab en comparación con los mejores cuidados de apoyo tras la quimioterapia clásica en una aleatorización 1:1. Se incluyeron 700 pacientes que habían respondido al tratamiento de primera línea a base de platino o cuya enfermedad estaba estable. Se excluyó del tratamiento con avelumab a aquellos participantes en el estudio cuyos tumores eran progresivos bajo quimioterapia. Tanto la SLP como la SG mostraron claras ventajas de la terapia de mantenimiento con avelumab. La mediana de la SLP con avelumab fue de 3,7 meses (intervalo de confianza del 95%: 3,5-5,5), la sin terapia de mantenimiento de 2 meses (intervalo de confianza del 95%: 1,9-2,7), cociente de riesgos 0,62. Con la administración de inhibidores de los puntos de control, la mediana de la SG fue de 21,4 meses (intervalo de confianza del 95%: 18,9-26,1), frente a 14,3 meses en el grupo de control (intervalo de confianza del 95%: 12,9-17,9), cociente de riesgos 0,69. Estos datos no sólo son prometedores, sino que también confirman la hipótesis anterior de que puede esperarse una supervivencia de unos 14 meses tras la quimioterapia paliativa en la situación metastásica. Además, en este contexto se observó una buena tasa de respuesta del 9,7%. Se observó al menos un control temporal de la enfermedad en el 41,1% de los casos; esta tasa fue del 27,4% en el brazo de control. En general, se informó de un perfil de seguridad bien controlable, que concordaba con estudios más antiguos de monoterapia con avelumab. El tratamiento tuvo que interrumpirse en el 11,9% de los pacientes, aproximadamente la mitad de los participantes en el estudio tratados con avelumab experimentaron acontecimientos adversos ≥Grado3. No se produjeron acontecimientos adversos inmunomediados de Grado 4 ó 5. En general, se observaron TRAE (acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento) inmunomediados en el 29,4% de los pacientes del brazo de intervención. El 9% de los pacientes requirieron terapia con esteroides para controlarlo. Basándose en estos resultados, Avelumab ha sido aprobado ahora por Swissmedic como terapia de mantenimiento de primera línea para pacientes cuya enfermedad haya permanecido al menos estable con quimioterapia basada en platino. De este modo, podría establecerse un nuevo tratamiento estándar de primera línea para cerca del 85% de los pacientes con carcinoma urotelial metastásico de la vejiga urinaria [4,7,17–19]. Además del avelumab, en el futuro podrían utilizarse otros inhibidores de los puntos de control en este contexto. Por ejemplo, existe un estudio que investiga el pembrolizumab en la terapia de mantenimiento con resultados similares (HCRN GU14-182).

La conclusión es que los inhibidores de los puntos de control se utilizan ahora con éxito en el tratamiento de segunda línea del carcinoma urotelial metastásico y como terapia de mantenimiento en primera línea. Por el contrario, la administración simultánea de un inhibidor de los puntos de control en primera línea y la terapia primaria con inhibidores de los puntos de control no mostró ningún beneficio. El uso de la inmunoterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes no tratados con cisplatino es algo más controvertido. Aunque en varios estudios se observó una ventaja sobre la gemcitabina/carboplatino, actualmente no existe aprobación en Suiza para esta indicación. Las recomendaciones terapéuticas actuales para el carcinoma urotelial metastásico se resumen en la figura 2.

La importancia de la inmunoterapia también está aumentando en el entorno perioperatorio, aunque el panorama de los estudios aún esté poco poblado. Así, la terapia neoadyuvante con inhibidores de puntos de control muestra al menos altas tasas de respuesta patológica, los datos de supervivencia están pendientes. Del mismo modo, con el nivolumab, un inhibidor de los puntos de control podría estar a punto de obtener la aprobación europea para la terapia adyuvante.

Mirando al futuro: la terapia de segunda línea en transición

Con la entrada de la inmunoterapia en líneas terapéuticas cada vez más tempranas, se plantea cada vez más la cuestión del tratamiento óptimo de segunda línea para el carcinoma urotelial metastásico. Esto se debe a que no está claro hasta qué punto siguen siendo eficaces el pembrolizumab, el atezolizumab y el nivolumab cuando ya se utiliza regularmente un inhibidor de los puntos de control como terapia de mantenimiento. Así pues, existe una gran necesidad médica de desarrollar clases de fármacos alternativos para el tratamiento del carcinoma urotelial metastásico. Los candidatos esperanzadores para la terapia de segunda línea son actualmente el inhibidor del FGFR (receptor del factor de crecimiento fibroblástico) Erdafitinib, así como los conjugados anticuerpo-fármaco Sacituzumab Govitecan y Enfortumab Vedotin.

El erdafitinib se está investigando actualmente como primera opción de terapia personalizada para el carcinoma urotelial metastásico de vejiga urinaria. Según los resultados obtenidos hasta la fecha, la tasa de respuesta objetiva es superior al 40% [20]. Sin embargo, la expresión del FGFR es un requisito previo para la terapia, que está presente en aproximadamente el 10% de los pacientes. Podría hacerse un uso más amplio de los conjugados anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecan y enfortumab vedotin, que también presentan unas tasas de respuesta objetiva elevadas del 31% y el 41% respectivamente [21,22]. Actualmente, los primeros ensayos de fase III se encuentran en la fase inicial. Dado que el enfortumab vedotin ya está aprobado en EE.UU., pronto se pondrá en marcha un programa de uso compasivo que debería permitir que la sustancia esté disponible también en Europa.

Mensajes para llevarse a casa

En particular en el carcinoma urotelial metastásico de vejiga urinaria, han ocurrido muchas cosas en los últimos años. Los inhibidores de los puntos de control son ahora el estándar establecido en el tratamiento de segunda línea. Además, el inhibidor de los puntos de control avelumab fue aprobado recientemente para la terapia de mantenimiento de primera línea.
Aquellas pacientes cuya enfermedad no progrese con la quimioterapia de primera línea basada en platino deben recibir terapia de mantenimiento con avelumab. Afecta a cerca del 85% de los pacientes con carcinoma urotelial metastásico de vejiga urinaria.
La gemcitabina/cisplatino sigue siendo la terapia de primera línea de elección para el carcinoma urotelial metastásico. A diferencia del tratamiento secuencial, la administración simultánea de un inhibidor de los puntos de control no aporta ningún beneficio adicional.
En los pacientes que no han recibido cisplatino, la quimioterapia con gemcitabina/carboplatino se considera el tratamiento estándar. Sin embargo, en este contexto se utilizan cada vez más los inhibidores de los puntos de control, que han demostrado ser más eficaces en algunos estudios (actualmente no están aprobados en Suiza, en la UE sólo para la expresión de PD-L1).
Con la entrada de la inmunoterapia en las primeras líneas terapéuticas, existe una gran necesidad médica de desarrollar clases de fármacos alternativos para el tratamiento del carcinoma urotelial metastásico. El inhibidor del FGFR Erdafitinib y los conjugados anticuerpo-fármaco Sacituzumab Govitecan y Enfortumab Vedotin son actualmente las principales esperanzas para la terapia de segunda línea.

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