Terapia sistémica moderna – status quo y perspectivas

El panorama terapéutico de la dermatitis atópica está cambiando. Los nuevos descubrimientos han permitido desarrollar opciones terapéuticas modernas que actúan selectivamente sobre las vías de señalización inflamatoria. Actualmente existen dos enfoques terapéuticos modernos entre los sistemas terapéuticos aprobados que intervienen específicamente en el mecanismo inflamatorio: Los biológicos y los inhibidores de la quinasa Janus. Una revisión publicada recientemente resume los puntos importantes.

El autor correspondiente del artículo de revisión es el Dr. Ilya Mukovozov, dermatólogo del Centro de Dermatología de Toronto (Canadá) [1]. Un mensaje clave del Dr. Mukovozov y sus colegas es que la creciente diversidad de terapéuticas sistémicas antiinflamatorias aumenta las posibilidades de un tratamiento a medida que se adapte mejor a la enfermedad y a las características del paciente.

Biológicos

Los anticuerpos monoclonales son proteínas modificadas genéticamente que se dirigen a componentes específicos del sistema inmunitario (por ejemplo, citocinas o receptores) que intervienen en la respuesta inflamatoria. Al bloquear estas vías de citocinas/receptores, los biológicos modulan la respuesta excesiva del sistema inmunitario característica de la EA, lo que en última instancia se traduce en una reducción de la inflamación cutánea y el picor. Los biológicos neutralizan las interleucinas o bloquean los receptores extracelulares.

Dupilumab: Este anticuerpo monoclonal se une a la subunidad α del receptor de la interleucina (IL)-4, inhibiendo así las vías de señalización IL-4/IL-13 [3]. El dupilumab fue el primer biológico aprobado en la indicación de la EA. Actualmente está autorizado en muchos países (incluida Suiza) para pacientes con EA a partir de los 6 meses de edad [4]. El dupilumab se administra por vía subcutánea; la dosis en adultos es de 600 mg, seguida de 300 mg como dosis de mantenimiento cada 14 días. Existe un régimen de dosificación especial para niños y adolescentes, que se describe en el Resumen de las Características del Producto (KFI). [5–9]La eficacia y seguridad de dupilumab se ha demostrado en numerosos ensayos controlados aleatorizados, como SOLO 1, SOLO 2 y LIBERTY AD CHRONOS en pacientes adultos con EA y en LIBERTY AD ADOL y LIBERTY AD PEDS en niños y adolescentes con EA . [10]Los efectos secundarios del dupilumab se limitan a reacciones locales en el lugar de la inyección y conjuntivitis .

Tralokinumab: este anticuerpo monoclonal que se une específicamente a la IL-13 es el segundo biológico aprobado en la indicación de la EA. [11,12]La IL-13 se considera una citocina clave en la fisiopatología de la EA . En Suiza, el tralokinumab está autorizado para pacientes con EA mayores de 18 años, en otros países a partir de los 12 años. La dosis inicial es de 600 mg, seguida de 300 mg cada quince días [4]. [13,14]En los estudios controlados aleatorizados ECZTRA 1 y ECZTRA 2, se investigó la eficacia y la seguridad en pacientes con EA mayores de 18 años y en el ECZTRA 6 en el grupo de edad de pacientes con EA de 12 a 17 años . El tralokinumab también se tolera bien, con un espectro de efectos secundarios (reacciones locales, conjuntivitis) similar al del dupilumab [4].

A continuación se ofrece un breve resumen de otros productos biológicos prometedores para la EA que no están autorizados actualmente en Suiza (a 23 de agosto de 2024) en esta área de indicación.

• Lebrikizumab: este inhibidor de la IL-13 está autorizado en la UE para el tratamiento de la EA. [15]En los dos ensayos controlados aleatorizados ADvocate1 y ADvocate2 , una proporción significativamente mayor de pacientes con lebrikizumab alcanzó una puntuación IGA de 0 o 1 en la semana 16 en comparación con el placebo y una reducción de ≥2 puntos en la escala de picor en comparación con el valor basal . [15]Se notificaron conjuntivitis, exacerbación de la dermatitis e infecciones cutáneas como efectos secundarios indeseables del lebrikizumab .
• Nemolizumab: la diana de este anticuerpo monoclonal es el receptor IL-31-A. [16]La IL-31-RA se considera un factor clave en el circuito prurito-rascado asociado a la EA . [16,17]La IL-31 es una citoquina inflamatoria pruritogénica conocida que se une a la IL-31-RA y mantiene el ciclo picor-rascado . El nemolizumab está aprobado en Suiza para el tratamiento del prurigo nodular, pero actualmente (a 23.8.2024) no está aprobado para la indicación de la DA [4]. [18]En el estudio de fase II XCIMA (nemolizumab en el contexto de la DA demostró ser claramente superior al placebo tanto en términos de picor (EVA) como de EASI . [17]En general, el nemolizumab mostró un perfil de seguridad favorable; los acontecimientos adversos más frecuentes incluyeron reacciones leves a moderadas en el lugar de la inyección y signos de infecciones de las vías respiratorias superiores .
• Rocatinlimab: inhibe las células que expresan OX40 y reduce su número. [19]Se ha demostrado que la interacción entre el receptor coestimulador de células T OX40 y su ligando OX40L desempeña un papel importante en la patogénesis de la DA, ya que la señalización inducida por OX40L promueve la supervivencia y la activación de diversas células T helper (Th) implicadas en la patogénesis de la dermatitis atópica . [19]El bloqueo del OX40 impide la señalización en este sentido, lo que inhibe la inflamación . [19]En un estudio de fase IIb, se observó una reducción significativa de la puntuación EASI en la semana 16 en todos los grupos de rocatinlimab . [19]Los efectos secundarios más frecuentes fueron pirexia, nasofaringitis, escalofríos, dolor de cabeza, aftas y náuseas . El rocatinlimab está aprobado actualmente para la EA en EE.UU. (a 23.8.24).

Inhibidores de la cinasa Janus

Algunas de las citocinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de la EA activan la vía de señalización JAK-STAT a través de sus receptores y desencadenan así una respuesta de citocinas. [20]La señalización intracelular de numerosas citocinas está mediada por las quinasas Janus (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2) . [21]La patogénesis de la EA se asocia a una inmunidad Th2 reforzada impulsada por citocinas clave como la IL-4, la IL-5 y la IL-13, que se encuentran en la corriente descendente de la señalización JAK-STAT . Basándose en estos hallazgos, los inhibidores de JAK han surgido como un enfoque terapéutico innovador para la EA. [20,22]En resumen, su eficacia se basa en que suprimen la respuesta intracelular de citoquinas .

Además de los inhibidores de JAK baricitinib, upadactinib y abrocitinib, autorizados para el tratamiento de la EA en Suiza y muchos otros países, el ruxolitinib es otro candidato a fármaco de este grupo que se encuentra en fases avanzadas de desarrollo clínico. [29]Los efectos de este inhibidor JAK1/JAK2 en la EA se investigaron en el estudio TRuE-AD, por ejemplo .

Conclusión

La autorización de comercialización de los productos biológicos** y de ^{los inhibidores de} la Janus quinasa (JAK^)& ha establecido nuevos estándares en el tratamiento de la dermatitis atópica (DA) y ha elevado los objetivos terapéuticos a un nivel sin precedentes. El objetivo principal de cualquier terapia es aliviar el picor y los cambios inflamatorios de la piel. Para conseguirlo, se recomienda un enfoque adaptado a la gravedad según un esquema paso a paso [2]. Los cuidados básicos siguen siendo la base de cualquier terapia de la DA y también pueden utilizarse preparados antiinflamatorios tópicos durante un breve periodo de tiempo en paralelo a la terapia sistémica. La fototerapia sigue siendo otra modalidad de tratamiento importante. Existen puntuaciones objetivas validadas (oSCORAD, EASI) para registrar la gravedad del eccema atópico. El uso del DLQI ha demostrado su utilidad para evaluar el impacto en la calidad de vida. Además, el PO-SCORAD ofrece una evaluación de la gravedad orientada a la práctica a lo largo del tiempo y el POEM es adecuado para evaluar los síntomas desde una perspectiva subjetiva.

** Los biológicos actualmente aprobados en Suiza para el tratamiento de la EA (a partir del 23.08.2024) son dupilumab y tralokinumab [4]. & Los inhibidores JAK actualmente aprobados en Suiza para el tratamiento de la EA (a partir del 23.08.2024) son abrocitinib, baricitinib y upadacitinib [4].

Literatura:

1. Shergill M, et al: Terapia biológica y de moléculas pequeñas en la dermatitis atópica. Biomedicines. 2024; 12(8): 1841. www. mdpi.com/2227-9059/12/8/1841,(última consulta: 23/08/2024).
2. 
   Directriz S3 “Dermatitis atópica”, 2023, registro AWMF nº 013-027, estado: 16/06/2023, https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/ 013-027, (última consulta: 23/08/2024).
3. Hamilton JD, et al: Dupilumab mejora la firma molecular en la piel de pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave. JACI 2014; 134: 1293-1300.
4. Swissmedic: Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acceso 23/08/2024)
5. Ratchataswan, T et al: Biológicos para el tratamiento de la dermatitis atópica: situación actual y perspectivas de futuro. JACI Pract 2021; 9: 1053-1065.
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9. Paller AS, et al: Eficacia y seguridad de dupilumab con corticosteroides tópicos concomitantes en niños de 6 a 11 años con dermatitis atópica grave: un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. JAAD 2020; 83(5): 1282-1293.
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13. Wollenberg A, et al: Tralokinumab para la dermatitis atópica de moderada a grave: Resultados de dos ensayos de fase III aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo de 52 semanas de duración (ECZTRA 1 y ECZTRA 2). BJD 2021; 184: 437-449.
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PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2024; 34(4): 24-25